Natürliche Killerzellen und Unfruchtbarkeit: Was zu wissen

Die Theorien, Tests und Behandlungen, die etwas umstritten sind

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Natürliche Killerzellen und ihr möglicher Zusammenhang mit ungeklärter Unfruchtbarkeit, wiederholtem Versagen der Implantation von IVF-Embryonen und wiederholter Fehlgeburt sind ein heißes, aber umstrittenes Thema in der Welt der Fruchtbarkeit.

Hier ist, was Sie wissen müssen, damit Sie fundierte Entscheidungen über Tests und Behandlungen von natürlichen Killerzellen treffen können.

Arten von NK-Zellen

Trotz ihres negativ klingenden Namens sind natürliche Killerzellen nicht „der Feind“. Sie sind ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems. Es gibt eine Vielzahl natürlicher Killerzellen, die davon abhängen, wo sie sich im Körper befinden und wie sich die Moleküle zusammensetzen. Geringe molekulare Schwankungen können einen großen Unterschied in der Art und Weise bewirken, wie die Zellen im Körper wirken.

Bei der Erörterung der Fruchtbarkeit sind zwei Arten von natürlichen Killerzellen zu kennen und zu verstehen: periphere natürliche Killerzellen und uterine natürliche Killerzellen.

Periphere natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen, die im Blutkreislauf zirkulieren, werden als periphere natürliche Killerzellen oder pNK bezeichnet. Diese Zellen leuchten unter einem Elektronenmikroskop aufgrund des Vorkommens eines bestimmten Zellantigens (oder einer molekularen "Bindung", die als C16 bezeichnet wird) hell und werden manchmal als helle natürliche Killerzellen bezeichnet. Die hellen natürlichen Killerzellen können eine Zelle zur Selbstzerstörung auslösen.

Das primäre Ziel peripherer natürlicher Killerzellen ist die Identifizierung von Eindringlingen, die den Körper bedrohen können. Dies schließt mit Viren infizierte Zellen und abnormale oder gestresste Zellen wie Krebszellen ein. Das Erkennen und Markieren des fremden Eindringlings führt zu einer Reihe von biologischen Ereignissen, die zur Zerstörung der „feindlichen“ Zelle führen.

Uterine natürliche Killerzellen

Die natürlichen Killerzellen in der Gebärmutter funktionieren auf andere Weise.

Natürliche Killerzellen, die in der Gebärmutter vorkommen, werden als natürliche Killerzellen der Gebärmutter oder uNK bezeichnet. Sie wurden ursprünglich als Teilmenge der "natürlichen Killerzellen" betrachtet, da auch sie unter dem Elektronenmikroskop ein "helles" Aussehen hatten.

Natürliche Killerzellen der Gebärmutter haben jedoch nicht die "tödliche" Kraft der peripheren natürlichen Killerzellen. Uterine natürliche Killerzellen haben viel weniger „helle“ C16-Anhänge, was eine periphere natürliche Killerzelle am tödlichsten macht. Es könnte ein Fehler gewesen sein, sie als "natürliche Killerzellen" zu bezeichnen.

Wir wissen noch nicht genau, welche Rolle uterine natürliche Killerzellen spielen, aber wir wissen, dass sie eine entscheidende Rolle bei der Vorbereitung des Endometriums für den Embryo spielen. Sie scheinen auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Plazenta in der Frühschwangerschaft zu spielen.

Die Kontroverse

Einige Fruchtbarkeitsexperten behaupten, dass uterine natürliche Killerzellen - die am häufigsten vorkommende Immunzelle im Uterus - die Erklärung dafür sind, warum manche Frauen nach einem erfolgreichen Embryotransfer nicht schwanger werden, keinen positiven Schwangerschaftstest erhalten oder wiederholt eine Fehlgeburt haben. Diese Experten sagen, dass es Tests gibt, die zeigen, ob ungewöhnlich hohe Mengen an natürlichen Killerzellen ein potenzielles Problem darstellen, und immunologische Therapien, die die Chancen einer Lebendgeburt für diese frustrierten Paare verbessern können.

Es gibt jedoch andere Fruchtbarkeitsexperten, die behaupten, dass es nicht annähernd genug Beweise gibt, um diese Tests oder die vorgeschlagenen Behandlungen zu rechtfertigen. Diese Experten sagen, dass die Wissenschaft, die zur Erklärung der Rolle natürlicher Killerzellen bei der Unfruchtbarkeit verwendet wird, fehlerhaft ist und auf einem veralteten Missverständnis ihrer Rolle bei der Fortpflanzung beruht.

Diejenigen, die natürliche Killerzellen testen und behandeln, sagen, es sei unethisch, Frauen und Paaren, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis hatten, die Behandlung zu verweigern - auch wenn die Beweise für diese Behandlung nicht besonders stark sind.

Diejenigen, die gegen Tests und Behandlungen mit natürlichen Killerzellen sind, halten es für unethisch, Diagnoselabors und -verfahren zu bestellen, die invasiv und teuer sind, wenn sie sich noch nicht als nützlich erwiesen haben. Sie sagen auch, dass es falsch ist, Frauen immunologischen Therapien auszusetzen - die mit seltenen, aber potenziell schwerwiegenden Risiken verbunden sind -, wenn die Vorteile dieser Behandlungen nicht offensichtlich sind.

Links zu Unfruchtbarkeit / Fehlgeburt

Welche Verbindung besteht zwischen den natürlichen Killerzellen der Gebärmutter und der Schwangerschaft (und der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft)?

Die schnelle, aber wahrheitsgemäße Antwort ist, dass wir es (noch) nicht wirklich wissen.

Die ursprüngliche Theorie war, dass „zu viele“ natürliche Killerzellen im Uterus dazu führen könnten, dass das Immunsystem einer Frau einen Embryo abstößt und „angreift“. Die Uterus-NK-Zellen würden die fötalen Zellen als "fremde" Eindringlinge identifizieren und sie für den Tod markieren. Diese Theorie wurde vorgeschlagen, um ungeklärte Unfruchtbarkeit, wiederkehrende Fehlgeburten und wiederholte fehlgeschlagene IVF-Implantation zu erklären. Es wurde davon ausgegangen, dass die natürlichen Killerzellen des Uterus so wirken, wie sie im Blutkreislauf zirkulieren.

Viele Fruchtbarkeitsexperten erkennen jetzt, dass dies ungenau ist. Uterine natürliche Killerzellen greifen den Embryo nicht an. Sie verhalten sich auch anders als die NK-Zellen im Blutkreislauf.

Uterine natürliche Killerzellen kommen nie in direkten Kontakt mit den Fötuszellen - sie haben nur direkten Zugang zu Plazentazellen.

Natürliche Killerzellen der Gebärmutter weisen außerdem signifikant weniger "helle" Zellen auf, die zum Zelltod führen können. Obwohl sie in dieselbe immunologische Klasse von Zellen eingeteilt werden, haben sie unterschiedliche Rollen und Fähigkeiten.

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Dies bedeutet jedoch nicht, dass uterine natürliche Killerzellen keine Ursache für Fruchtbarkeitsprobleme sind.

Uterine NK-Zellen sind für die Entwicklung eines gesunden Endometriums und einer gesunden Plazenta unabdingbar. Wir wissen, dass Uterus-NK-Zellen die primären Immunzellen im Uterus sind. Wir wissen auch, dass sie über 30 Prozent der Endometriumzellen ausmachen, die während der Lutealphase entwickelt wurden.

Ob und wie die Aktivität von NK-Zellen im Uterus zu Unfruchtbarkeit, IVF-Versagen und Fehlgeburten beiträgt, ist unklar.

NK Cell Testing

Einige Fertilitätsexperten glauben, dass ungewöhnlich hohe Konzentrationen von NK-Zellen auf Fruchtbarkeitsprobleme hindeuten oder diese verursachen können. Der Test auf natürliche Killerzellen ist kein routinemäßiger Fruchtbarkeitstest und wird nicht von allen Fruchtbarkeitskliniken durchgeführt. Diejenigen, die den Test anordnen, tun dies nur in Fällen von ungeklärter Unfruchtbarkeit, ungeklärter wiederkehrender Fehlgeburt oder wiederholtem Implantationsversagen während der IVF-Behandlung.

Es gibt zwei Tests, die durchgeführt werden können: periphere Tests auf natürliche Killerzellen und uterine Tests auf natürliche Killerzellen.

Der periphere NK-Zelltest ist ein Bluttest und versucht, den Prozentsatz und die Menge der NK-Zellen im Blutstrom zu messen.

Uterus-NK-Zell-Tests können nur über eine Endometrium-Biopsie durchgeführt werden. Dies kann zusammen mit anderen Tests durchgeführt werden, die eine Endometriumbiopsie rechtfertigen. Wie beim Testen peripherer natürlicher Killerzellen geht es darum, die Menge und den Prozentsatz der vorhandenen natürlichen Killerzellen im Uterus zu untersuchen.

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Bei einer Endometriumbiopsie wird ein dünner Katheter durch den Gebärmutterhals und in die Gebärmutter eingeführt. Eine Klammer kann verwendet werden, um den Gebärmutterhals zu stabilisieren oder zu erweitern. Sobald der Katheter einige Zentimeter durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter eingeführt wurde, bewegt Ihr Arzt ihn herum, um die Gebärmutterwand sanft abzukratzen. So wird die Probe entnommen.

Der Vorgang dauert 10 bis 15 Minuten und kann zu Krämpfen führen. Over-the-Counter-Schmerzmittel (wie Ibuprofen) werden empfohlen. Möglicherweise treten Flecken auf. Es besteht ein seltenes, aber potenzielles Infektionsrisiko.

Unabhängig davon, ob Ihr Arzt periphere oder uterine NK-Zellen testet, wurden keine abnormal hohen NK-Zellwerte festgestellt. Dies macht eine Auswertung der Ergebnisse für das Labor und die Erfahrung Ihres Fruchtbarkeitsarztes einzigartig.

Probleme beim Testen von NK-Zellen

NK-Zelltests sind in der Welt der Fruchtbarkeit umstritten.

Es gibt keine festen Richtlinien für das, was für Fruchtbarkeitstests als „abnormal“ hohe NK-Zellwerte angesehen werden würde. Selbst einzelne Forschungsstudien zu diesem Thema weisen auf unterschiedliche Weise auf ein „hohes“ oder „normales“ NK-Zell-Testergebnis hin. Fruchtbarkeitsmediziner, die NK-Zelltests für vorteilhaft halten, gehen aufgrund ihrer klinischen und beruflichen Erfahrung auf die Interpretation der Ergebnisse ein.

Zweitens variiert die Menge der im Körper vorhandenen natürlichen Killerzellen erheblich, basierend auf mehreren Faktoren, darunter:

• Zyklustag (während des Menstruationszyklus)
• Uhrzeit
• Jüngste oder aktuelle Krankheit
• Gesamtstressniveau
• Übungsgewohnheiten
• Geschlecht
• Alter

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Dies macht die Auswertung der Ergebnisse noch schwieriger.

Drittens gibt es auch unter denjenigen, die sich mit Tests auf natürliche Killerzellen befassen, Meinungsverschiedenheiten darüber, ob Bluttests auf natürliche Killerzellen wirklich etwas über die Fruchtbarkeit aussagen können. Es ist kein Zusammenhang zwischen dem Prozentsatz oder der Menge der peripheren natürlichen Killerzellen und den natürlichen Killerzellen des Uterus bekannt.

Schließlich erfordert das Testen natürlicher Killerzellen im Uterus - als besserer Indikator für Probleme - ein invasives Verfahren. Eine Endometriumbiopsie kann für andere Fruchtbarkeitstestzwecke durchgeführt werden, bei denen Fertilitätsprobleme festgestellt wurden. Ob es sich jedoch lohnt, nur natürliche Killerzellen zu testen, ist umstritten, wenn es fraglich ist, ob der Test überhaupt von Nutzen ist.

Mögliche Behandlungen

Während die Behandlungen für „hohe“ NK-Zellprobleme variieren, ist das Thema dasselbe - um das Immunsystem in der Hoffnung zu unterdrücken, dass dies die NK-Zellaktivität im Uterus verändert. Einige reproduktive Endokrinologen schlagen diese Behandlungen nach NK-Zelltests vor, während andere sie aufgrund der Vorgeschichte empfehlen könnten. (Zum Beispiel, wenn es wiederholt ungeklärte IVF-Embryo-Implantationsfehler gegeben hat.)

Intravenöse Immunglobuline (IVIg)

Intravenöses Immunglobulin ist sterilisiertes IgG - spezialisierte Immunantikörperproteine ​​-, die aus Blutplasmaspenden gewonnen werden. Es ist intravenös gegeben. Die ursprüngliche Hauptanwendung von IVIg ist die Behandlung von Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Die Behandlung wird jedoch auch „off-label“ für eine Reihe von Krankheiten angewendet, einschließlich vermuteter immunologischer Fruchtbarkeitsprobleme.

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Da IVIg aus Blutplasmaspenden gewonnen wird und die Versorgung knapp ist, können die Behandlungskosten sehr hoch sein (ein paar tausend Dollar pro Infusion).

Bei Patienten mit geringem Risiko sind die Nebenwirkungen im Allgemeinen mild und von kurzer Dauer: Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Übelkeit, rasender Herzschlag und Blutdruckschwankungen. Es gibt einige äußerst seltene, aber potenziell schwerwiegende Risiken, darunter akutes Nierenversagen und das Risiko von lebensbedrohlichen Blutgerinnseln.

Studien darüber, ob IVIg die Erfolgsrate von Frauen mit wiederholten Fehlgeburten oder wiederholten IVF-Implantationsfehlern verbessern kann, waren inkonsistent. Einige Studien haben bei Patienten mit wiederholtem IVF-Versagen in der Anamnese verringerte Fehlgeburtenraten und verbesserte klinische Schwangerschaftsraten festgestellt. Andere Studien zeigen keine signifikanten Vorteile.

Intralipide

Intralipide sind ein intravenös verabreichtes Nahrungsergänzungsmittel, das aus Soja- und Eifetten, Glycerin und Wasser besteht. Üblicherweise werden Intralipide zur Behandlung von Patienten mit krankheitsbedingter Mangelernährung eingesetzt.

Einige mögliche Nebenwirkungen von Intralipiden sind Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit und / oder Erbrechen und Schwitzen. Es besteht ein sehr seltenes (weniger als ein Prozent) Risiko für eine potenziell lebensbedrohliche allergische Reaktion.

Im Vergleich zu IVIg haben einige Studien gezeigt, dass Intralipide ähnliche Verbesserungen der Schwangerschaftsraten in IVF-Kliniken und verringerte Fehlgeburtenraten aufweisen. Intralipide sind auch deutlich günstiger als IVIg - sie kosten mehrere hundert Dollar (für Mehrfachinfusionen vor dem Embryotransfer und nach einem positiven Schwangerschaftstest) anstelle von Tausenden von Dollar wie IVIg.

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Wie bei IVIg ist unklar, ob Intralipide die IVF-Erfolgsraten wirklich verbessern und die Fehlgeburtenrate senken. Ob sie die Aktivität natürlicher Killerzellen beeinflussen oder nicht, ist ebenfalls umstritten.

Einige Studien zeigen Nutzen, aber viele dieser Studien sind klein. Andere Studien zeigen keinen verbesserten Schwangerschaftserfolg.

Orales Prednisolon

Prednisolon ist ein Kortikosteroid zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. Einige Beispiele sind allergische Reaktionen, Asthma, Arthritis und andere entzündliche Erkrankungen. Es wurde als mögliche Behandlung für wiederkehrende Fehlgeburten und wiederholtes Versagen der IVF-Implantation vorgeschlagen.

Orales Prednisolon ist bei kurzfristiger Einnahme relativ risikoarm und deutlich günstiger als Intralipid- oder IVIg-Infusionen. Einige häufige Nebenwirkungen von Prednisolon sind ein gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Reizbarkeit und die Entwicklung eines runden, geschwollenen Gesichts.

Eines der Hauptprobleme bei Prednisolon ist, dass es nach der Empfängnis häufig mehrere Wochen lang fortbesteht. Prednisolon wird von der FDA als Medikament der Kategorie D eingestuft. Forschungen haben ergeben, dass Prednisolon das Risiko von Lippenspalten erhöht und das Geburtsgewicht bei Neugeborenen verringern kann. Nicht alle potenziellen Risiken für das ungeborene Kind sind bekannt.

Einige Studien haben eine Verbesserung der Ergebnisse mit Prednisolon festgestellt, während andere wiederum keinen Nutzen fanden.

Ein Wort von Verywell

Jede Fruchtbarkeitsbehandlung birgt potenzielle Risiken. Dies gilt sowohl für etablierte als auch für neuere Behandlungen. Die Kontroverse über natürliche Killerzellen und ihre Rolle bei der Fruchtbarkeit sowie die Kontroverse darüber, ob die Behandlungen wirklich nützlich sind, können zu einer verwirrenden Erfahrung führen.

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Die Berufserfahrung und die Meinung Ihres Arztes werden wahrscheinlich einen Einfluss darauf haben, ob Ihnen diese Untersuchung und / oder Behandlung vorgeschlagen wird. Zögern Sie nicht, eine zweite Meinung einzuholen. Wenn Sie es versuchen möchten, denken Sie daran, dass dies in einigen Fruchtbarkeitskreisen immer noch als experimentell gilt. Wenn Sie sich dazu entschließen, auf diese Behandlung zu verzichten, sollten Sie wissen, dass Sie kein Wundermittel verpassen.

Artikel Quellen

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Reproduktive Immunologie

Implantationsversagen und Fehlgeburten nach IVF sind sehr häufig. Dies gilt natürlich auch für natürliche Schwangerschaften, aber wo ein Paar Tausende von Pfund für die Behandlung gezahlt hat, kann der Wunsch, solche Ereignisse zu erklären, überwältigend sein. Einige Kliniker haben eine Antwort auf diese Frage in Form von Natural Killer-Zellen angeboten. Diese natürlich vorkommenden Zellen sollen zu höheren Fehlgeburten führen, wenn ihre Spiegel zu hoch sind. Aber sind diese Zellen wirklich der Schlüssel zum Verständnis von Fehlgeburten oder sind sie einfach ein natürlich vorkommendes Phänomen, das von einigen Teilen der Fruchtbarkeitsindustrie als Sündenbock benutzt wurde?

Was sind natürliche Killerzellen?

Natürliche Killerzellen im Blut sind natürlich vorkommende Zellen, die eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen. Es handelt sich um Lymphozyten (weiße Blutkörperchen), die im Knochenmark, in der Milz und in anderen Körperteilen gebildet werden, bevor sie im Blut zirkulieren. Der Zweck dieser Zellen besteht darin, Zellen, die nicht zum Körper gehören, wie z. B. Tumore, Viren, Bakterien, zu erkennen und auf sie abzuzielen. Sie sind auch wichtig für die adaptive Immunantwort, bei der der Körper gegen Infektionen immun wird, denen er zuvor begegnet ist.

Natürliche Killerzellen in der Gebärmutter scheinen ähnliche Eigenschaften zu haben wie die im Blut, aber ihre Rolle ist unbekannt. Es wird angenommen, dass sie eine Rolle bei der Vermittlung der Schnittstelle zwischen Mutter und Fötus der Plazenta spielen.

Natürliche Killerzellen und Schwangerschaft

Seit den 1950er Jahren wird vermutet, dass Natural Killer-Zellen eine Rolle in der Schwangerschaft spielen könnten. In den 60er Jahren wurde entdeckt, dass es im Endometrium Zellen mit ähnlichen Eigenschaften wie Natural Killer-Zellen gab, insbesondere an der Grenzfläche zwischen Mutter und Fötus. In der Zwischenzeit wurde vorgeschlagen, dass diese Zellen den Embryo als Fremdkörper erkennen und angreifen, was zu einem erhöhten Risiko einer Fehlgeburt führt. Diejenigen Kliniker, die sich dieser Theorie anschließen, bieten Patienten häufig eine Behandlung zur Immunmoderation in Form von Steroidbehandlungen, Intralipiden oder intravenösem Immunglobulin an.

Kontroversen um natürliche Killerzellen

Der Unterschied zwischen Blut und Gebärmutter Natürliche Killerzellen : Einer der größten Kritikpunkte an der Killerzelltheorie ist, dass die in der Gebärmutter gefundenen Killerzellen eine völlig andere Funktion haben als die im Blut gefundenen. Während die im Blut vorkommenden Natural Killer-Zellen dazu verwendet werden, Fremdkörper zu zielen und abzutöten, scheinen diejenigen im Uterus diese Funktion überhaupt nicht zu erfüllen. Stattdessen wurde vermutet, dass natürliche Killerzellen des Uterus eine entscheidende Rolle beim Umbau der Blutgefäße der Mutter spielen, damit sowohl Mutter als auch Fötus eine ausreichende Blutversorgung erhalten. Tatsächlich haben einige Forschungen ergeben, dass ein niedriger Gehalt an Natural Killer-Zellen in der Gebärmutter die Schwangerschaft tatsächlich behindern und möglicherweise zu einem verringerten Wachstum des Fötus und sogar zu Fehlgeburten führen kann, was genau das Ergebnis ist, das die Praktiker mit ihrer Behandlung mit Natural Killer-Zellen zu vermeiden versuchen. Es ist daher irreführend und möglicherweise sehr schädlich, anzunehmen, dass uterine Natural-Killer-Zellen die gleichen Funktionen erfüllen wie Blut. Tatsächlich sind diese Zellen für die Entwicklung des Fötus wichtig.

Messung natürlicher Killerzellen:

Ein weiteres Problem bei Natural Killer-Zellen besteht darin, dass es keine standardisierte Methode gibt, um sie zu messen. Häufig werden Messungen von Natural Killer-Zellen von Zählungen peripher zirkulierender Blutzellen durch eine venöse Blutprobe vorgenommen, die, wie oben erwähnt, keine Beziehung zu den Zellen in der Gebärmutter haben. Bluttests zur Messung der natürlichen Killerzellwerte sind daher im Zusammenhang mit den Vorgängen in der Gebärmutter ungeeignet, werden jedoch von einigen Kliniken immer noch zur Diagnose „erhöhter“ natürlicher Killerzellwerte verwendet. Umgekehrt gibt es noch keine standardisierte Testmethode, wenn die Gebärmutterschleimhaut durch eine Biopsie untersucht wird. Die Anzahl der natürlichen Killerzellen hängt von der Zeit im Menstruationszyklus und der Schicht des getesteten Epithels ab. Es gibt auch keine Einigung darüber, was eine "ungewöhnliche" Menge an natürlichen Killerzellen ausmacht. Wissenschaftler haben gesagt, dass, obwohl der Prozentsatz der Zellen bei normalen gesunden Frauen zwischen 5 und 29% liegt, einige Kliniken Kunden darüber informieren, dass ein Prozentsatz von mehr als 12% „erhöht“ ist und eine Behandlung erfordert.

Beweis, dass natürliche Killerzellen schädlich sind:

Obwohl Befürworter der Natural Killer-Zelltheorie auf Studien verweisen, die die Verwendung der Natural Killer-Zellbehandlung unterstützen, ist der allgemeine Konsens in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, dass die Beweise schwach sind. Die meisten Studien haben keine Korrelation zwischen den Natural Killer-Zellwerten und Fehlgeburten festgestellt, und der einzige Grund, warum die Behandlung mit Natural Killer-Zellen jemals funktioniert, scheint eher mit der Pflege und Aufmerksamkeit zu zusammenhängen als mit der Behandlung selbst. Tatsächlich gibt die Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA) an, dass es keine Beweise dafür gibt, dass immunsuppressive Therapien Ihre Chance auf eine Schwangerschaft verbessern. '

Notwendigkeit einer Fruchtbarkeitsbehandlung:

Wenn uterine natürliche Killerzellen tatsächlich zu Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit führen, ist es sinnvoll, dass die Behandlung dieses kausalen Problems zu einer verbesserten Fruchtbarkeit führt und die Notwendigkeit einer Fruchtbarkeitsbehandlung beseitigt. Die meisten Kliniken, die Behandlungen für erhöhte natürliche Killerzellen anbieten, tun dies jedoch neben IVF und anderen assistierten Fortpflanzungstechnologien. Es gibt keine konkreten Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Natural Killer-Zellen zu verbesserten Erfolgsraten bei der IVF führt.

Nebenwirkungen:

Medikamente, die zur Behandlung hoher Mengen an natürlichen Killerzellen verabreicht werden, haben von Natur aus Nebenwirkungen. Steroide zum Beispiel können den Blutdruck erhöhen und zu Diabetes und Frühgeburten führen, während intravenös verabreichtes Immunglobulin gelegentlich zu Kopfschmerzen, Schwindel und sogar zu Nierenversagen führt. Dies ist ein weiterer Grund, warum die HFEA von der Behandlung mit Natural Killer-Zellen abrät.

Schlussfolgerungen

Derzeit ist die genaue Funktion und der Mechanismus der Natural Killer-Zellen im Uterus nicht bekannt. Einige Kliniken und Ärzte gehen jedoch immer noch davon aus, dass natürliche Killerzellen im Uterus dieselbe Funktion haben wie im Blut und behandeln Patienten auf dieser Grundlage. Wenn Frauen / Paaren ein Grund für das Versagen ihres Zyklus angegeben wird, kann dies falsche Hoffnungen wecken und zu unnötigen medizinischen Eingriffen führen.

Studien, die sich mit diesen Zellen befassen, haben widersprüchliche Ergebnisse erbracht, aber die Mehrheit der führenden Wissenschaftler auf diesem Gebiet bestreitet, dass natürliche Killerzellen ein Problem bei der Fruchtbarkeitsbehandlung und Schwangerschaft darstellen. Angesichts der möglichen Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Natural Killer-Zellen auftreten können, scheint es nicht gerechtfertigt zu sein, diese Tests und Behandlungen durchzuführen.

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www.createfertility.co.uk

Natürliche Killerzellen, Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit

Ashley Moffett

1 Abteilung für Pathologie, Universität Cambridge, Cambridge CB2 1QP

Lesley Regan

2 Klinik für wiederkehrende Fehlgeburten, Akademische Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, St. Mary's Hospital, Imperial College School of Medicine, London W2 1NY

Peter Braude

3 Assisted Conception Unit, Akademische Abteilung für Frauengesundheit, King's und St Thomas 'School of Medicine, London SE1 7EH

Kurze Zusammenfassung

Die Begeisterung für neue Behandlungen, die auf natürliche Killerzellen bei Frauen mit Fortpflanzungsstörungen abzielen, wird von der Wissenschaft leider nicht gestützt

Natürliche Killerzellen (NK) spielen eine wichtige Rolle bei den frühen Reaktionen auf Virusinfektionen und wurden auch mit dem Versagen einer Schwangerschaft in Verbindung gebracht. Jüngste Berichte in den Medien und im Internet haben Frauen einer verblüffenden Reihe widersprüchlicher Informationen über Tests auf NK-Zellen und "Heilmittel" für Unfruchtbarkeit und Fehlgeburten ausgesetzt. Diese basieren auf der Annahme, dass eine Fehlfunktion von NK-Zellen diese Zustände verursacht. Kliniken bieten zunehmend Bluttests an, um die Anzahl und Aktivität von zirkulierenden NK-Zellen zu messen. Als Ergebnis dieser Untersuchungen werden vielen Frauen Behandlungen wie Steroide, intravenöse Immunglobuline und Tumornekrosefaktor-α-Blocker angeboten. Die wissenschaftliche Begründung für diese Tests und Behandlungen wird jedoch durch unser derzeitiges Wissen über die Funktion von Uterus-NK-Zellen nicht gestützt.

Uterine natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen (identifiziert durch den Oberflächenmarker CD56) sind der dominierende Typ von mütterlichen Immunzellen, die die Uterusschleimhaut während der Plazentabildung besiedeln. 1 Diese Uterus-NK-Zellen sind auch im Endometrium von nicht schwangeren Frauen vorhanden, wenn sie unter der Kontrolle von Ovarialhormonen stehen und zusammen mit den Drüsen- und Stromakompartimenten zirkulieren. Nach dem Eisprung vermehren sich Uterus-NK-Zellen stark, so dass sie in der späten Sekretionsphase mindestens 30% des endometrialen Stromas ausmachen.

Uterine NK-Zellen persistieren in den frühen Dezidua und reichern sich an der Implantationsstelle in großer Zahl an. Hier stehen sie in engem Kontakt mit den eindringenden plazentaren Trophoblastenzellen, die die Spiralarterien in Gefäße mit hoher Leitfähigkeit verwandeln. Diese Transformation ist wichtig, um eine normale Blutversorgung des Fötus und der Plazenta während der gesamten Schwangerschaft sicherzustellen. Von zentraler Bedeutung ist, dass sich uterine NK-Zellen phänotypisch und funktionell von NK-Zellen im peripheren Blut unterscheiden und als separate lymphoide Untergruppe angesehen werden sollten.

Das Vorhandensein eines anscheinend einzigartigen Lymphozytentyps in der Gebärmutter bei der Implantation und während der frühen Plazentation ist faszinierend. Trotz vieler Spekulationen ist die Funktion von NK-Zellen im Uterus völlig unbekannt. Sie können das zyklische Endometrium beeinflussen, indem sie die Gefäßfunktion durch Sekretion angiogener Wachstumsfaktoren steuern. Auf diese Weise können sie entscheidend für die Entscheidung sein, von einem Endometriumabbau (Menstruation) zu einer Dezidualisierung in der Schwangerschaft überzugehen. 2 Mehr Aufmerksamkeit wurde auf ihre mögliche Rolle bei der Regulierung der fetalen Versorgungsleitung durch Modulation der strukturellen Anpassung der Uterusspiralarterien gelenkt. Dies wird durch Invasion der mütterlichen Decidua und des angrenzenden Myometriums durch invasive fetale Trophoblastenzellen erreicht. Die Trophoblasteninvasion ist bei intrauteriner Wachstumsbeschränkung, Präeklampsie und Fehlgeburten fehlerhaft. 3 Wie NK-Zellen Trophoblasten erkennen und das Ergebnis dieser Erkennung werden untersucht. Kürzlich wurden NK-Zellrezeptoren identifiziert, die an MHC-Klasse-I-Moleküle von Trophoblasten binden können, und dies hat neue Wege eröffnet, um die Funktion von NK-Zellen im Mutterleib zu untersuchen. 4, 5

Immunfluoreszenzlichtmikroskopische Aufnahme menschlicher natürlicher Killerzellen

Gutschrift: NANCY KEDERSHA / SPL

Prüfung von peripheren NK-Blutzellen

Aufgrund der vermuteten Ähnlichkeiten zwischen NK-Zellen im Blut und NK-Zellen im Uterus ist es zunehmend üblich geworden, NK-Zellen im peripheren Blut bei Frauen mit Unfruchtbarkeit und wiederkehrenden Fehlgeburten zu untersuchen. Diese Tests basieren auf der Spekulation, dass Frauen mit wiederkehrender Fehlgeburt und Unfruchtbarkeit Anomalien in der Uterus-NK-Zellfunktion aufweisen, und es wurde impliziert, dass diese anhand der Analyse von NK-Zellen im Blut erkennbar sind. 6, 7 Dieser Ansatz weist mehrere Probleme auf. Erstens, wie oben erwähnt, unterscheiden sich uterine NK-Zellen von denen im peripheren Blut. Die Untersuchung von NK-Zellen im peripheren Blut wird uns nicht sagen, was in der Gebärmutter vor sich geht. Dies ist vergleichbar mit der Schätzung der Anzahl und Aktivität der schwarzen Taxis auf dem Trafalgar Square durch die Analyse der auf der M25 im Umlauf befindlichen roten Mini-Taxis.

Zweitens variiert der Prozentsatz der CD56 + -NK-Zellen im peripheren Blut bei normalen gesunden Personen zwischen 5% und 29%. Trotzdem wurde ein Befund von mehr als 12% NK-Zellen bei Frauen mit Unfruchtbarkeit oder Fehlgeburten willkürlich als abnormal erhöht definiert und als Indikation für die Behandlung verwendet. 9 Der Prozentsatz der NK-Zellen im Blut kann durch viele Faktoren beeinflusst werden, darunter Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Stress und Alter. Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass Konzentrationen im oberen Bereich des Normalbereichs jemals schädlich sind.

Drittens wird die NK-Aktivität durch eine Reihe von Tests gemessen und die Ergebnisse variieren in verschiedenen Labors. Der am häufigsten verwendete In-vitro-Test ist die Zytotoxizität, die für die NK-Funktion in vivo möglicherweise keine große Relevanz hat. 10 Bei einer Virusinfektion funktionieren NK-Zellen zweifellos hauptsächlich durch die Produktion von Zytokinen. Darüber hinaus haben Uterus-NK-Zellen eine viel geringere zytolytische Aktivität als Blut-NK-Zellen. Daher werden keine klinisch relevanten Informationen aus der Untersuchung des Prozentsatzes oder der Zytotoxizität von NK-Blutzellen bei Frauen mit Schwangerschaftsversagen gewonnen.

Uterine NK-Zellen bei Schwangerschaftsversagen

Es wurden auch Versuche unternommen, die Anzahl der NK-Zellen im nichtschwangeren Endometrium von Frauen mit wiederholter Fehlgeburt oder Unfruchtbarkeit mit der bei normalen Kontrollen zu vergleichen. 11, 12 Diese Studien basieren auf der zweifelhaften Annahme, dass die unbekannten Rollen von NK-Zellen tatsächlich mit den vorhandenen Zahlen zusammenhängen. Normalerweise ändert sich die Anzahl der NK-Zellen im Uterus nach dem Eisprung schnell, und die Quantifizierung muss sorgfältig mit dem Anstieg des Luteinisierungshormons korreliert werden. Darüber hinaus ist die Dichte der NK-Zellen in der gesamten Schleimhaut nicht konstant, weshalb alle Proben in der gleichen Tiefe unter dem Oberflächenepithel analysiert werden sollten. Es ist nicht verwunderlich, dass die Ergebnisse widersprüchlich sind. Bedauerlicherweise wurde in der Woman's Hour von BBC Radio 4 (22. Januar 2004) und in mehreren überregionalen Zeitungen über einen Einzelfall einer Frau mit „übermäßigen natürlichen Killerzellen“ berichtet. 13 Als Grund für die Behandlung wird die sogenannte übermäßige Anzahl und Aktivität von NK-Zellen herangezogen, die für gesunde Frauen weit im Bereich liegen.

Zusammenfassende Punkte

Natürliche Killerzellen (NK) sind der Haupttyp von Lymphozyten in der Uterusschleimhaut bei der Implantation und während der frühen Schwangerschaft

Uterine NK-Zellen unterscheiden sich von denen, die im peripheren Blut zirkulieren

Die Funktion von Uterus-NK-Zellen in der Schwangerschaft ist nicht bekannt

Tests zur Messung von NK-Zellen im peripheren Blut liefern keine nützlichen Informationen zu NK-Zellen im Uterus

Die Anwendung wirksamer Therapien zur Senkung des NK-Zellspiegels bei Frauen mit Unfruchtbarkeit oder wiederholten Fehlgeburten ist nicht gerechtfertigt und mit bekannten Nebenwirkungen für Mutter und Fötus verbunden

Behandlungen für Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit

Unfruchtbare Frauen und solche mit wiederkehrenden Fehlgeburten erhalten Behandlungen wie Steroide, intravenöses Immunglobulin und Arzneimittel, die den Tumornekrosefaktor α blockieren, mit dem fraglichen Ziel, NK-Zellen zu unterdrücken. Jüngste hochkarätige Rundfunk- und Presseberichte enthielten eine britische Studie über Steroide bei wiederkehrenden Fehlgeburten, die nicht veröffentlicht wurde, jedoch eine Erfolgsrate von etwa 85% aufweist ( Woman's Hour, 29. Januar 2004). 14 Wie diese Studie kontrolliert wurde, ist ungewiss. Es ist jedoch wichtig, den Placebo-Effekt und den gut dokumentierten Erfolg zu berücksichtigen, der mit solchen Patienten allein durch Pflege und Beruhigung erzielt wurde. Weder Steroide noch andere Behandlungen, die Frauen mit „erhöhten“ NK-Zellwerten im Blut angeboten werden, sind für die Verwendung in der Reproduktionsmedizin zugelassen, und alle diese Behandlungen sind mit bekannten Risiken für Mutter und Fötus verbunden. Die Behandlungen werden trotz der jüngsten Richtlinien des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, einer Cochrane-Überprüfung und einer Metaanalyse angeboten. 16 - 18 Die Situation erinnert an die Publizität und Kontroverse um die väterliche Leukozytenimmunisierung als Behandlung für wiederkehrende Fehlgeburten in den 1980er Jahren. Nach viel Aufregung und Kosten wurde diese Behandlung nun von der US-amerikanischen Food and Drug Administration verboten. 19

Das Verständnis der Funktion von Uterus-NK-Zellen ist sicherlich eine große Herausforderung für die menschliche Fortpflanzung. Bis jedoch mehr über ihre Rolle in der normalen Schwangerschaft bekannt ist, gibt es keinen Hinweis auf irgendeinen Nutzen, wenn Frauen mit wiederholter Fehlgeburt oder Unfruchtbarkeit NK-Zelltests angeboten werden. Natürlich werden Frauen mit diesen belastenden Bedingungen enttäuscht sein. In der heutigen technologischen Medizin sind die Erwartungen der Patienten hoch und ein Mangel an Diagnose und Behandlung ist schwer zu akzeptieren. Die Gefahr, die von Internetquellen, der Presse und dem Radio ausgeht und auf die eigenwilligen persönlichen Praktiken einiger weniger Ärzte hinweist, sollte nicht unterschätzt werden. Diese unglückliche Gruppe von Frauen ist besonders anfällig für finanzielle Ausbeutung und machtvollen Behandlungen ausgesetzt, für die es noch keine rationalen wissenschaftlichen Grundlagen gibt.

Mitwirkende und Quellen: AM ist eine führende internationale Behörde für die Rolle natürlicher Killerzellen im Mutterleib bei der Fortpflanzung, PB für die Behörde für Befruchtung und Embryologie und ein führender Fruchtbarkeitsexperte. LR ist ein Experte für wiederkehrende Fehlgeburten und führt die größte Fehlgeburt durch Klinik in Europa. AM lieferte die wissenschaftliche Grundlage und verfasste die Arbeit. LR und PB gaben klinische und ethische Beratung. AM ist der Garant.

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