MTHFR und Fehlgeburt

MTHFR steht für Methylen-Tetra-Hydro-Folat-Reduktase. Einige Personen mit der homozygoten MTHFR-Mutation haben erhöhte Homocysteinspiegel. Erhöhte Homocysteinspiegel sind ein Risikofaktor für Blutgerinnsel. Personen mit der MTHFR-Mutation, die normale Homocysteinspiegel aufweisen, haben kein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel. Somit ist die MTHFR-Mutation an sich keine Gerinnungsstörung.

Es gibt 3 Szenarien:
ein. Sie haben keine MTHFR-Mutation (44% aller Menschen),
b. Sie sind heterozygot (1 Genvariante) 44% der Menschen sind heterozygot, und es gibt keine medizinischen Probleme, wenn sie heterozygot sind
c. Sie sind homozygot (2 Genvarianten), was bei 12% der Menschen vorkommt. Es ist das homozygote MTFHR, das Probleme verursachen kann

Forscher haben MTHFR-Genmutationen als einen möglichen Faktor für wiederkehrende Fehlgeburten mit recht gemischten Ergebnissen angesehen. Einige Studien stellen fest, dass MTHFR-Genvariationen das Risiko für Fehlgeburten erhöhen, während andere keine Verbindung finden.

Im Moment testen einige Ärzte MTHFR bei Patienten mit Fehlgeburten in der Vorgeschichte und bieten jedem mit MTHFR-Genmutationen eine aggressive Behandlung an. Andere testen nicht immer auf MTHFR-Varianten. Derzeit gibt es keine offizielle Empfehlung und keine schlüssigen Beweise für den Wert des Testens auf MTHFR-Genmutationen, sodass die Praxis stark variiert.

Einige Ärzte glauben, dass erbliche Thrombophilien wie Faktor V Leiden das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen können, indem sie winzige Blutgerinnsel bilden, die den Nährstofffluss zur Plazenta blockieren, und schließen daher MTHFR-Genmutationen in diese Kategorie ein. Hereditäre Thrombophilien werden jedoch nicht allgemein als Ursache für wiederkehrende Fehlgeburten akzeptiert - die einzige Thrombophilie-Erkrankung mit einer allgemein akzeptierten Behandlung ist das Antiphospholipid-Syndrom.

Ärzte, die die Theorie der MTHFR-Variationen als Thrombophilie-Störung befolgen, können eine gerinnungshemmende Therapie wie Heparin und niedrig dosiertes «Baby» Aspirin verschreiben, um das Risiko von Blutgerinnseln zu verringern. Andere empfehlen möglicherweise hohe Dosen von Folsäure und möglicherweise anderen B-Vitaminen, um den Homocysteinspiegel zu senken und ein zusätzliches Risiko in dieser Hinsicht auszuschließen.

Bei Ärzten, die an die Behandlung von Frauen mit MTHFR-Genvariationen glauben, glauben einige an die Behandlung von Frauen, die sowohl heterozygot als auch homozygot sind, während andere nur Frauen behandeln, die homozygot sind.

Andere Ärzte testen überhaupt nicht auf MTHFR-Genmutationen, da der Zusammenhang noch lange nicht eindeutig belegt ist. Stattdessen testen sie Homocystein und empfehlen Therapien für Frauen mit hohem Homocysteinspiegel.

Wieder andere Ärzte (und wahrscheinlich die meisten von ihnen fallen in diese Kategorie) testen weder auf MTHFR noch auf Homocystein, da weder eine formell empfohlene Behandlung vorliegt, die nachweislich das Risiko einer Fehlgeburt verringert.

Ein normaler Homocysteinspiegel wird oft als einer mit weniger als 13, 0 Mikromol / l definiert. Je höher der Level, desto höher das Risiko für Blutgerinnsel. Der Spiegel kann durch Einnahme mehrerer Vitamine mit hohem Folsäure-Gehalt gesenkt werden.> Oft senkt eine Folsäure-Behandlung allein (Dosis: 0, 4-5 mg pro Tag) den Homocystein-Spiegel in den normalen Bereich. Mehrere Veröffentlichungen in den letzten Jahren haben jedoch durchweg gezeigt, dass die Senkung des Homocysteinspiegels das Risiko für zukünftige Blutgerinnsel NICHT verändert. Daher gibt es derzeit keinen guten Grund, eine Person mit erhöhten Homocysteinspiegeln mit Vitamin B6, Vitamin B12 oder Folsäure zu behandeln, zumindest nicht eine Person mit nur geringfügig oder mäßig erhöhten Spiegeln (z. B. Spiegeln unter 30 Mikromol / l). . Ob Personen mit signifikant erhöhten Homocysteinspiegeln von einer Senkung der Homocysteinspiegel profitieren können, ist nicht bekannt.

MTHFR-Mutationen und wiederkehrende Fehlgeburten

Warum manche Wissenschaftler bezweifeln, dass eine Vereinigung besteht

Mehr in Schwangerschaftsverlust

Zunehmender Fokus wurde auf die so genannte genetische Mutation MTHFR und ihre Assoziationen mit einer Vielzahl von anormalen Gesundheitszuständen gelegt, von denen einige stark unterstützt werden und andere bestenfalls spekulativ sind.

In den letzten Jahren haben eine Handvoll Wissenschaftler vorgeschlagen, dass die Mutation sehr gut erklären könnte, warum bestimmte Frauen wiederholt Fehlgeburten haben. Die Theorie ist zwar alles andere als schlüssig, bringt jedoch die Rolle ins Rampenlicht, die die Genetik bei ungeklärten Fehlgeburten spielen kann, wenn auch nur zum Teil.

Erklärung der MTHFR-Mutation

Die MTHFR-Mutation ist eine Anomalie in der genetischen Codierung einer Person, die die Fähigkeit des Körpers, MTHFR-Enzym zu produzieren, beeinträchtigt. Das MTHFR-Enzym wiederum ist die vom Körper produzierte Chemikalie, die Folsäure (Vitamin B9) richtig metabolisiert.

Der daraus resultierende Mangel an Enzym kann möglicherweise eine Vielzahl von Problemen verursachen. Die schwerste Tendenz besteht bei Personen, die die MTHFR-Mutation von beiden Elternteilen geerbt haben (ein Merkmal, das als Homozygotie bezeichnet wird), während diejenigen, die ein Gen erben (Heterozygotie), möglicherweise nur wenige oder keine nennenswerten Probleme haben. Die MTHFR-Mutation bedeutet nicht, dass Sie an einer bestimmten Krankheit leiden. es erhöht einfach Ihr allgemeines Risiko.

$config[ads_text5] not found

Einige der mit den MTHFR-Mutationen verbundenen Gesundheitsprobleme sind:

Homocystinurie, eine Störung, bei der der Körper weniger in der Lage ist, Homocystein zu verarbeiten, was häufig zu Augenproblemen, abnormaler Blutgerinnung, Skelettanomalien und kognitiven Problemen führt
Anenzephalie, ein Geburtsfehler, der durch fehlende oder unvollständig geformte Teile des Gehirns oder des Schädels gekennzeichnet ist
Spina bifida, die unvollständige Knochenbildung um das Rückenmark
Altersbedingter Hörverlust

Andere Studien haben die MTHFR-Mutation mit Herzerkrankungen, Schlaganfall, Bluthochdruck, Präeklampsie (Bluthochdruck während der Schwangerschaft), Glaukom, psychiatrischen Störungen und bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht. Die meisten dieser Studien waren weitgehend gemischt. mit Assoziationen in einigen, aber nicht in anderen.

Insgesamt sind genetische MTHFR-Mutationen ziemlich häufig, wobei fast die Hälfte der US-Bevölkerung für die Mutation wahrscheinlich zumindest heterozygot ist.

MTHFR und Fehlgeburtenrisiko

Aufgrund der Tatsache, dass die aktuellen Beweise so wenig belegt sind, gibt es viele Wissenschaftler, die die Annahme in Frage stellen, dass Fehlgeburten und die MTHFR-Mutation in irgendeiner Weise zusammenhängen. Diejenigen, die diese Hypothese unterstützen, stützen sich auf die erhöhte Inzidenz von Fehlgeburten bei Frauen mit einer spezifischen Variante, die als MTHFR C677T-Mutation bekannt ist.

Der Schlüssel zum Argument ist die Rolle, die Homocystein spielen soll. Homocystein ist eine Aminosäure, die auf natürliche Weise vom Körper produziert wird und den Stoffwechsel der B-Vitamine unterstützt. In Gegenwart der C677T-Mutation kann Homocystein nicht effektiv recycelt werden und beginnt sich im Blut anzureichern. In diesem Fall kann es zu einer entzündlichen Erkrankung mit der Bezeichnung Homocysteinämie kommen, die als Risikofaktor für Erkrankungen der Herzkranzgefäße bekannt ist.

$config[ads_text6] not found

Diejenigen, die diese Theorie unterstützen, haben vermutet, dass Homocysteinämie zur Bildung winziger Blutgerinnsel führen kann, die den Nahrungsfluss zur Plazenta blockieren, den Fötus im Wesentlichen hungern lassen und eine spontane Abtreibung auslösen. Es ist eine höchst umstrittene Theorie, für die es keine konkreten Beweise gibt.

Wenn dies gesagt wird, werden viele Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten positiv auf die MTHFR-Mutation getestet. Daher haben einige Ärzte die Verwendung von Gerinnungshemmern wie Heparin und niedrig dosiertem Aspirin befürwortet, um das Risiko von Blutgerinnseln zu verringern. Andere empfehlen hohe Dosen von Folsäure und anderen B-Vitaminen, da sie glauben, dass Homocystein ein Ziel und einen Weg darstellt, um aus dem Körper ausgeschieden zu werden.

Obwohl es keinen Beweis dafür gibt, dass eine dieser Maßnahmen das Risiko einer Fehlgeburt verringert, gibt es auch wenig Anhaltspunkte dafür, dass dies schädlich ist.

Ein Wort von Verywell

Über die Auswirkungen der MTHFR-Mutation auf die Schwangerschaft tobt nach wie vor eine Debatte. In einem Gutachten des American College of Obstetricians and Gynaecologist aus dem Jahr 2013 wurde festgestellt, dass die derzeitige Evidenz in Bezug auf das Problem entweder "begrenzt" oder "inkonsistent" ist und von der Verwendung eines MTHFR-Gens abgeraten wird Analyse oder Fasten Homocystein-Test als Teil einer Routine-vorgeburtlichen Untersuchung.

Schwangerschaftsinfo HOME

MTHFR und wiederkehrende Fehlgeburten

Es gibt keine einfache Möglichkeit, mit Fehlgeburten umzugehen. Sie tritt bei etwa 20 Prozent aller bekannten Schwangerschaften auf, häufig im ersten Trimester. Eine Fehlgeburt ist schwer, aber wenn sie immer wieder vorkommt, kann sie unfassbar verheerend sein. Nach drei oder mehr Fehlgeburten ist die Erkrankung als wiederholte oder wiederkehrende Fehlgeburt oder gewohnheitsmäßige Abtreibung bekannt.

$config[ads_text7] not found

Aus gutem Grund testen

Sobald bei Ihnen mehrere Fehlgeburten aufgetreten sind, wird Ihr Arzt wahrscheinlich eine Reihe spezifischer Tests vorschlagen, um die Ursache für Ihre wiederkehrenden Verluste zu ermitteln. Das Testen ist der einfache Teil - die Diagnose kann sehr schwierig sein, da es Zeiten gibt, in denen keine Antwort gegeben werden kann. Zu den Tests gehören eine vollständige körperliche Untersuchung und eine Anamnese für Sie und Ihren Partner.

· Biopsie der Gebärmutterschleimhaut

· Hysterosalpingogramm (Röntgen des Fortpflanzungstraktes)

· Untersuchung auf Infektionen der Fortpflanzungsorgane

· Laparoskopie zur Beobachtung der Organe

· Genetische Materialuntersuchungen von früheren Fehlgeburten (falls verfügbar)

· Blutuntersuchung zur Überprüfung von Hormonen, Antikörpern und Krankheiten

MTHFR-DNA-Test - Warum es gemacht wird

Eine der Blutuntersuchungen, die Ihr Arzt möglicherweise anordnet, wird als MTHFR-DNA-Test bezeichnet. Die formale Bezeichnung für diesen Test lautet Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mutationen, C677T und A1298C. Laut Lab Tests Online ist MTHFR-Reduktase ein Gen, das die Produktion des MTHFR-Enzyms überwacht, das eine Form von Folsäure in eine andere umwandelt und Teil des Prozesses ist, der Homocystein in Methionin umwandelt, einen wichtigen Baustein für viele Proteine. Wenn eine Mutation vorliegt, kann sie heterozygot sein, was bedeutet, dass sie auf einem Strang des Chromosoms auftritt, oder sie kann homozygot sein, was bedeutet, dass die Mutation auf zwei Strängen des Chromosoms vorliegt. Dies führt zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels.

Ungefähr 10-12 Prozent der nordamerikanischen Bevölkerung sind homozygot für C677T. Dies spielt sich im Leben so ab, dass ein hoher Homocysteinspiegel im Blut zum Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Thrombosen (ungeeigneten Blutgerinnseln) beitragen kann. Obwohl es keinen klaren Zusammenhang zwischen Homocystein und diesen Zuständen gibt, ist die Vorstellung, dass MTHFR-Mutationen auch ein Faktor für wiederkehrende Fehlgeburten sein können, für einige Ärzte und Forscher von Belang. Die Ergebnisse mehrerer Studien haben gemischte Ergebnisse erbracht, wobei einige feststellen, dass MTHFR-Genvariationen das Risiko für Fehlgeburten erhöhen, während andere keinen Zusammenhang finden können. Infolgedessen gibt es keine offiziellen Empfehlungen für die Behandlung von Frauen mit MTHFR-Mutationen.

$config[ads_text8] not found

Was wir über MTHFR-Genmutationen wissen

Was wir wissen, ist, dass Menschen mit MTHFR-Genmutationen eine verminderte Fähigkeit haben können, Folsäure und andere B-Vitamine zu metabolisieren. Die Unfähigkeit, Folsäure und B-Vitamine zu metabolisieren, ist für einen sich entwickelnden Fötus problematisch. Bei Neugeborenen von Frauen mit einem Mangel an Folsäure und B-Vitaminen besteht ein Risiko für Neuralrohrdefekte und andere lebensbedrohliche Situationen. Es ist auch bekannt, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel aufgrund der Zunahme von Blutgerinnseln ein potenzieller Risikofaktor für Fehlgeburten ist.

Einige Ärzte unterstützen die Theorie.

Die Theorie zugunsten von MTHFR-Genmutationen als Ursache für wiederkehrende Fehlgeburten konzentriert sich auf die erhöhten Homocysteinspiegel, die sich aus den Mutationen ergeben. Sie schlagen vor, dass wegen des erhöhten Risikos von Blutgerinnseln eine MTHFR-Mutation als erbliche Thrombophilie behandelt werden sollte. Thrombophilie ist eine Störung, die eine Erhöhung der Blutgerinnung fördert, die zu leicht auftritt, weil der Körper zu viele Blutgerinnungsfaktoren oder zu wenig gerinnungshemmende Proteine hat, die die Gerinnungsbildung begrenzen. Dieser Zustand kann vererbt werden oder sich später im Leben entwickeln.

Viele Ärzte glauben, dass erbliche Thrombophilien das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen können, indem sie winzige Blutgerinnsel bilden, die den Blut- und Nährstofffluss zur Plazenta hemmen. Zu dieser Gruppe gehören auch Mutationen des MTHFR-Gens. Dennoch ist das Antiphospholipid-Syndrom, das die Ursache für eine tiefe Venenthrombose ist, die einzige Thrombophilie-Erkrankung mit einer allgemein akzeptierten Behandlung. Der Zusammenhang mit einer frühen wiederkehrenden Fehlgeburt ist unklar. es geht jedoch auf die Bildung von Blutgerinnseln zurück, die die Blutversorgung der Plazenta blockieren. Das Antiphospholipid-Syndrom ist als Ursache für Fehlgeburten in späteren Stadien der Schwangerschaft weit verbreitet, aber die Ärzte sind sich nicht sicher, welche Rolle es bei Frühgeburten spielt.

$config[ads_text9] not found

. Und manche nicht

Während einige Ärzte Frauen, die eine Fehlgeburt hatten, auf MTHFR-Genmutationen testen, tun dies andere nicht, weil sie glauben, dass der Zusammenhang nicht eindeutig belegt ist. Sie prüfen auf Homocystein und empfehlen Therapien, um erhöhte Niveaus zu behandeln. Wieder andere Ärzte testen weder auf MTHFR noch auf Homocystein, da auch keine formell empfohlene Behandlung vorliegt, die nachweisen kann, dass sie das Risiko einer Fehlgeburt verringert.

Im weiteren Verlauf der Debatte scheint das Fazit zu lauten, dass MTHFR-Genmutationen unter die Überschrift «unbewiesene Ursache für wiederkehrende Fehlgeburten» fallen, und die Forschung geht weiter. Bei hohen Homocysteinspiegeln im Blut hat die Forschung gezeigt, dass dieser Zustand wahrscheinlich ein Faktor für Fehlgeburten ist. Vielleicht wird im Laufe der Zeit die Verbindung zwischen der Homocystein-Erhöhung und der Mutation des MTHFR-Gens hergestellt.

Erfahren Sie auf unserer Website mehr über MTHFR und andere mögliche Ursachen für Fehlgeburten.

Die 5, 10-Methylentetrahydrofolatreduktase-C677T-Mutation und das Risiko eines fetalen Verlusts: eine Fallserie und eine Überprüfung der Literatur

Ivy Altomare

1 Mount Sinai Medical Center, 1 Gustave L. Levy, New York, USA

Alan Adler

1 Mount Sinai Medical Center, 1 Gustave L. Levy, New York, USA

Louis M Aledort

1 Mount Sinai Medical Center, 1 Gustave L. Levy, New York, USA

Dies ist ein Open Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (//creativecommons.org/licenses/by/2.0) vertrieben wird und der die uneingeschränkte Verwendung, Verteilung und Reproduktion auf jedem Medium ermöglicht, sofern das Originalwerk ordnungsgemäß zitiert wird .

$config[ads_text10] not found

Hintergrund

Die wahre Beziehung zwischen der Homozygotie von Methylentetrahydrofolatreduktase C677T und dem Risiko eines wiederholten spontanen Abbruchs ist nicht bekannt, und es ist unklar, ob Frauen mit diesen Mutationen während der Schwangerschaft gerinnungshemmend behandelt werden sollten.

Ziele

Wir berichten über eine Serie von 8 Patienten mit diesem Problem und überprüfen die aktuelle Literatur.

8 Patienten (von denen 3 aktiv schwanger waren) wurden mit einer Vorgeschichte von spontanem fetalen Verlust überwiesen; Die Hyperkoaguabilitätsuntersuchungen ergaben, dass jede für die Mutation MTHFR C677T ohne andere Thrombophilien homozygot war.

Bei den drei Schwangeren führte die Behandlung mit LMW-Heparin während der Schwangerschaft zu zwei Vollgeburten und einer weiteren Schwangerschaft ohne Komplikationen. Für die 5, die dies nicht getan haben, empfahlen wir nach der Empfängnis die Behandlung mit LMW Heparin.

Fazit

Wir liefern Belege für die Beziehung zwischen MTHFR C677T-Mutationen und rezidivierendem fetalen Verlust und legen nahe, dass eine Antikoagulation dieser Patienten während der Schwangerschaft zu einem erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf führen kann.

Hintergrund

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Thrombophiliedefekte das Schwangerschaftsergebnis beeinflussen können. Es ist bereits bekannt, dass die erworbene Thrombophilie des Antiphospholipid-Syndroms, die bei Seropositivität von Lupus-Antikoagulanzien und / oder Anticardiolipin-Antikörpern auftritt, stark mit einem erneuten fetalen Verlust assoziiert ist [1]. In der Literatur werden verschiedene hereditäre Thrombophilien wie die aktivierte Protein C-Resistenz, die Faktor V-Leiden-Mutation (sowohl Homozygotie als auch Heterozygotie), die Prothrombin G20210A-Mutation, Protein S-Mangel, die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) -C677T-Mutation, Hyperhomocysteinämie oder Kombinationen der Die oben genannten Störungen wurden auch mit dem Verlust der Schwangerschaft in verschiedenen Schwangerschaftsstadien in Verbindung gebracht [2, 3]. Da jedoch viele der veröffentlichten Fallserien und Metaanalysen widersprüchliche Ergebnisse beschreiben, bleibt die Beziehung zwischen einer MTHFR-Mutation und wiederkehrenden Fehlgeburten verwirrend. Wir präsentieren acht Fälle aus unserer Institution, die den Einfluss der Homozygotie der MTHFR C677T-Mutation auf den Verlust der frühen Schwangerschaft gut darstellen könnten.

Fallserie

Acht Frauen wurden unserer Einrichtung innerhalb von drei Monaten mit einer oder mehreren Fehlgeburten nach der 10. Schwangerschaftswoche vorgestellt. Diese Frauen wurden an unser Programm überwiesen, nachdem ihre Geburtshelfer häufige Ursachen für den Verlust des Fötus ausgeschlossen hatten. Keine dieser Frauen hatte TORCH-Infektionen oder Schwangerschaftsdiabetes, und Karyotyp-Analysen der Produkte der Empfängnis (wenn möglich) waren normal. In jedem Fall wurden wir gebeten, die Thrombophilie als Ursache für wiederkehrende Fehlgeburten zu untersuchen und festzustellen, ob eine Intervention (Antikoagulation) dazu beitragen würde, zukünftige Fehlgeburten zu verhindern. Jede dieser Frauen bestritt eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Thrombosen.

Für jeden Patienten wurden Bluttests auf genetische und erworbene Ursachen für Thrombophilie durchgeführt (siehe Tabelle 1). 1). Der Verlust der Schwangerschaft nach der 10. Schwangerschaftswoche war im Gegensatz zu früheren Verlusten in den Wochen 3 bis 9 enger mit Thrombophilie assoziiert [4]. Das Durchschnittsalter dieser Frauen betrug 36 Jahre, und die Anzahl früherer Fehlgeburten lag zwischen 1 und 6. Die klinischen Merkmale jedes Falls und die Ergebnisse der Thrombophilie-Aufarbeitung sind in Tabelle 2 angegeben. 2. Jeder Patient erwies sich als homozygot für die MTHFR C677T-Mutation. Ein Patient war auch heterozygot für die Mutation MTHFR A1298C, drei waren heterozygot für den PAI-1-Genpolymorphismus 4G / 5G und einer war homozygot für den PAI-1-Genpolymorphismus 4G / 4G. Es überrascht nicht, dass die Homocysteinspiegel bei jedem Patienten im normalen Bereich lagen, da sie jeweils vorgeburtliche Vitamine einnahmen.

Geduldig	Alter	Fehlgeburten	Normale Geburten	Defekt	Ergebnis auf LMW Heparin
1	27	2 im ersten Trimester 1 im zweiten Trimester	1	MTHFR C677T homozygot A1298C heterozygot	N / A
2	41	2 im ersten Trimester	0	MTHFR C677T homozygot	N / A
3	39	2 im ersten Trimester	1	MTHFR C677T homozygot PAI-1 heterozygot 4G / 5G	Schwangerschaft mit erfolgreicher Lieferung
4	44	2 im ersten Trimester	0	MTHFR C677T homozygot	Schwangerschaft mit erfolgreicher Lieferung
5	27	1 im ersten Trimester	3	MTHFR C677T homozygot PAI-1 heterozygot 4G / 5G	N / A
6	34	6 im ersten Trimester	3	MTHFR C677T homozygot PAI-1 heterozygot 4G / 5G	Schwanger, im dritten Trimester
7	32	2 im ersten Trimester	2	MTHFR C677T homozygot	N / A
8	40	3 im ersten Trimester	0	MTHFR C677T homozygot PAI-1 homozygot 4G / 4G	N / A

Wir überprüften die Literatur, um Beweise zu finden, die den Zusammenhang zwischen MTHFR-Mutationen und ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen stützen oder widerlegen, und um uns bei der Behandlung dieser Patienten anzuleiten. Die Patientinnen 1, 2, 3, 7 und 8 hofften, wieder schwanger zu werden, während die Patientinnen 4, 5 und 6 bereits schwanger und noch nicht gerinnungshemmend waren.

Wir empfahlen die Gabe von niedermolekularem Heparin (LMW) als therapeutische Intervention in der Hoffnung, eine Vollschwangerschaft zu erreichen und das Risiko eines erneuten Schwangerschaftsabbruchs für zukünftige Schwangerschaften zu verringern. Die schwangeren Patientinnen 4 und 6 erhielten sofort LMW-Heparin. Unglücklicherweise hatte Patient 5 eine Fehlgeburt, bevor er mit LMW-Heparin begonnen hatte, war jedoch in der Lage, wieder zu empfangen und erhielt LMW-Heparin kurz nach dieser nächsten Empfängnis. Bei Patientinnen 1, 2, 3, 7 und 8, die noch nicht schwanger waren, wurde nach der Empfängnis LMW-Heparin empfohlen. Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, 2 hatten zwei Frauen eine erfolgreiche vollständige Entbindung mit LMW-Heparin, während eine dritte Frau derzeit (in ihrem dritten Trimester) schwanger ist und seit der Empfängnis LMW-Heparin einnimmt. Fünf Patienten versuchen zu empfangen.

Diskussion

Methyltetrahydrofolatreduktase ist ein Enzym, das die Reduktion von 5, 10-Methyltetrahydrofolat katalysiert und die Remethylierung von Homocystein zu Methionin ermöglicht [5]. Eine Variante von 5-MTHFR mit der Bezeichnung "thermolabil" wegen schlechter Wärmestabilität in vitro wurde erstmals 1988 beschrieben und war mit der Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit assoziiert. Homozygotie für das Gen, das diese thermolabile Mutante codiert, liefert nur 50% der normalen MTHFR-Enzymaktivität und kann zu Hyperhomocysteinämie führen [6]. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde in mehreren Berichten die MTHFR-Mutation als Risikofaktor für Thrombose und Schwangerschaftsverlust angeführt, während andere den Zusammenhang widerlegten. Wie genau MTHFR-Mutationen Schwangerschaftskomplikationen verursachen können, ist nicht bekannt. Eine logische Hypothese ist, dass eine Endothelschädigung durch Hyperhomocysteinämie zu venösen Thromboembolien und einer Plazenta-Insuffizienz führt. In einer retrospektiven Studie an 24 indischen Frauen mit rezidivierendem Schwangerschaftsverlust wurden die höchsten Werte für Homocystein bei denen gefunden, die das MTHFR-Gen trugen [7]. Andere Berichte widerlegen jedoch diese Hypothese. Eine andere Studie verglich die Homocysteinspiegel von 57 schwangeren Frauen mit und ohne MTHFR-C677T-Mutation und ergab, dass die Homocysteinkonzentrationen nach MTHFR-Genotyp nicht unterschiedlich waren [8] . In der Tat haben wir dies bei unseren vier Patienten gesehen, die homozygot für die C677T-Mutation sind und mehrere Fehlgeburten hatten, deren Homocysteinspiegel jedoch immer normal waren. Daher kann ein anderer Mechanismus für fetalen Verlust existieren, der weniger von Hyperhomocysteinämie abhängt.

Interessanterweise beschrieb Patient 1 sieben Jahre zuvor eine Episode eines vorübergehenden spontanen bilateralen Hörverlusts. Ein vorübergehender Hörverlust kann durch Gefäßinsuffizienz verursacht werden und ist mit MTHFR-Mutationen verbunden [9]. Bemerkenswerterweise ist Patient Nr. 2 zusätzlich heterozygot für eine andere MTHFR-Mutation, A1298C, den zweithäufigsten mutierten Polymorphismus des MTHFR-mutierten Gens. Schätzungen zufolge sind 15–20% der Allgemeinbevölkerung für eine der beiden Varianten heterozygot, wobei die Prävalenz in bestimmten ethnischen Gruppen sogar noch höher ist [10]. Der A1298C-Polymorphismus wurde jedoch nie als Ursache für einen wiederkehrenden fetalen Verlust beschrieben und spielt keine Rolle bei der Auslösung von Thrombophilie [11].

MTHFR-Mutationen wurden mit verschiedenen ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen in Verbindung gebracht: insbesondere frühem fötalem Verlust (am häufigsten als spontaner Abbruch im ersten oder zweiten Trimester definiert), spätem fötalem Verlust (Tod im dritten Trimester), Präeklampsie, intrauteriner Wachstumsverzögerung, Plazenta-Abbruch und Neuralrohrdefekte. Wir fanden es schwierig, eindeutige Beweise für oder gegen den Zusammenhang zwischen MTHFR-Mutationen und den oben aufgeführten Schwangerschaftsergebnissen zu finden. Ein Großteil der Daten, die einen ursächlichen Zusammenhang belegen, liegt in Form von Einzelfallberichten und kleinen Fallserien vor, die aus den weiter unten diskutierten größeren Metaanalysen ausgeschlossen wurden [2, 12, 13]. Auch die Definition des rezidivierenden fetalen Verlusts variiert stark zwischen den Studien in Bezug auf die Anzahl der früheren Verluste (1 bis 3), den Zeitpunkt der Verluste (konsekutiv vs. nicht) und das Alter des Schwangerschaftsverlusts (weniger als 12 Wochen bis weniger als 1 Woche) 24 Wochen), was die Interpretation der Daten und den Vergleich der Studien erschwert. Es gibt eine Reihe von retrospektiven Studien und Fall-Kontroll-Studien, die eine signifikant höhere Häufigkeit von MTHFR-Mutationen bei Patienten mit rezidivierendem fetalen Verlust als in den Kontrollgruppen nachweisen [14-16]. Eine häufig zitierte Studie, die die Rolle von MTHFR-Mutationen bei wiederkehrenden, ungeklärten Abtreibungen untermauerte, ergab ein 2–3-fach erhöhtes Risiko für einen frühen fetalen Verlust bei 185 kaukasischen Frauen, die homozygot für die C677T-Mutation waren, gegenüber 113 normalen Kontrollen [17]. Zusammen mit zahlreichen Fallberichten legen diese Studien einen signifikanten Zusammenhang zwischen wiederkehrenden Fehlgeburten und dem mutierten MTHFR-Allel nahe.

Jüngste Metaanalysen haben mehrere dieser und anderer Studien zusammengefasst und kamen zu dem Schluss, dass der Zusammenhang zwischen MTHFR-Mutationen und ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen in den meisten Fällen nicht wirklich signifikant ist. Eine Metaanalyse von zehn Studien, die sich speziell mit MTHFR-Mutationen und Hyperhomocysteinämie befassten, ergab eine Odds Ratio von 1, 4, was ein höheres Risiko für einen erneuten Schwangerschaftsverlust begünstigte, aber das Konfidenzintervall betrug 1, 0–2, 0 [12]. In einer zweiten Metaanalyse wurden acht Studien mit rezidivierendem und sechs mit nicht rezidivierendem fötalem Verlust zusammengefasst, und es wurde kein Zusammenhang zwischen homozygoten MTHFR-Mutationen und beiden klinischen Ergebnissen festgestellt [13]. Und schließlich ergab die dritte und größte Metaanalyse der Thrombophilie in der Schwangerschaft keinen Zusammenhang zwischen der Homozygotie der MTHFR-Mutante und der venösen Thromboembolie oder dem wiederkehrenden Verlust des ersten Trimesters. In den gepoolten Analysen für einmaligen vorzeitigen und späten Verlust bestand ein Trend zu einem höheren Risiko, aber beide Konfidenzintervalle überschritten sich. Diese Metaanalyse ergab, dass bei Patienten mit MTHFR-mutierter Homozygotie ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie besteht, wobei eine Odds Ratio von 1, 37 eine statistische Signifikanz erreicht [2].

Angesichts der oben genannten Daten stehen wir als Kliniker vor dem Dilemma, ob wir Patienten wie diesen eine Antikoagulation empfehlen sollen oder nicht. Wir sind erneut der Ansicht, dass es keine eindeutigen Beweise für oder gegen die Assoziation von MTHFR-Mutationen und ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen gibt. Zugegebenermaßen gibt es Einschränkungen bei Metaanalysen sowie bei den kleineren positiven Studien. Viele veröffentlichte Fallberichte beschreiben erfolgreiche Schwangerschaftsergebnisse mit der prophylaktischen Anwendung von Antikoagulation (am häufigsten Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) bei Frauen mit MTHFR-Mutationen und mehreren wiederkehrenden Fehlgeburten. Es gibt jedoch keine randomisierten Studien zur Anwendung der Antikoagulation bei Schwangeren mit MTHFR-Mutationen. Wir fanden eine Studie, in der 351 Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten (12% mit der MTHFR-Mutation) mit prophylaktischem Asprin + unfraktioniertem oder LMW-Heparin behandelt wurden; Die Erfolgsrate der normalen Entbindung in dieser Studie betrug 94% [18].

Die Behandlung von 3 Patienten mit LMW-Heparin während der Schwangerschaft führte zu einer erfolgreichen Entbindung bei zwei Frauen, während eine andere Frau in ihrem dritten Trimester ohne Komplikationen schwanger ist und eine Induktion geplant ist. Wir planen, die Patienten 1, 2, 5, 7 und 8 nach der Schwangerschaft mit LMW-Heparin zu behandeln. Ein achter Patient, bei dem in der Anamnese nach einer hyperkoagulierbaren Aufarbeitung kein Fetalverlust aufgetreten war, wurde vor dem geplanten Einsatz von Hormonen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit konsultiert (nicht näher beschrieben). Sie ist nicht nur Trägerin des PAI-1-Polymorphismus, sondern auch homozygot für die MTHFR-Mutation. Wir empfehlen auch für diesen Patienten eine Antikoagulation.

Fazit

Obwohl unser Bericht auch eine Fallserie ist, scheint die Literatur zu ergänzen, dass die Beziehung zwischen der Homozygotie von MTHFR C677T und spontanen Aborten real sein kann, und wir werden ermutigt, dass die Behandlung mit LMW-Heparin zu zwei erfolgreichen und einer unkomplizierten Entbindung geführt zu haben scheint Bisher fast vollständige Schwangerschaft. Nur durch diese Art der Überwachung und Berichterstattung kann festgestellt werden, ob diese Beziehung im Laufe der Zeit Bestand hat.