Ausgewogene Translokation und wiederkehrende Fehlgeburten

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Eine ausgeglichene oder chromosomale Translokation ist ein Zustand, bei dem ein Teil eines Chromosoms abgebrochen und an einer anderen Stelle wieder angebracht wurde. Mit anderen Worten bedeutet dies, dass Abschnitte von zwei Chromosomen die Plätze vertauscht haben. Translokationen können völlig harmlos sein oder ernste Gesundheitsprobleme verursachen, abhängig von den Umständen.

Im ersteren Fall können viele Menschen Translokationen haben, ohne sich der Krankheit bewusst zu sein. Dies ist normalerweise der Fall bei der reziproken (oder ausgeglichenen) Translokation, einer Art chromosomaler Translokation, die das Risiko für wiederkehrende Fehlgeburten erhöht.

Mit dieser Überprüfung können Sie besser verstehen, was eine ausgewogene Translokation ist und welche möglichen Auswirkungen sie auf eine Schwangerschaft haben kann.

Was bedeutet ausgeglichene Translokation?

Bei einer ausgeglichenen Translokation verfügt eine Person normalerweise über das gesamte genetische Material, das für ein normales Wachstum erforderlich ist - ein Stück eines Chromosoms wird lediglich abgebrochen und an ein anderes gebunden. Wenn sich jedoch die Zellen dieser Person teilen, um ein Ei oder Samenzellen für die Reproduktion zu bilden, können die Ei- oder Samenzellen zusätzliches genetisches Material oder fehlendes genetisches Material aufweisen, was zu einer Fehlgeburt führen kann, abhängig davon, welches Chromosom und welche Gene betroffen sind.

Häufigkeit wiederkehrender Fehlgeburten

Bei etwa 4, 5 Prozent aller Paare mit wiederkehrenden Fehlgeburten weisen ein oder beide Elternteile eine ausgeglichene Translokation auf. Untersuchungen haben gezeigt, dass Paare mit ausgeglichenen Translokationen häufiger Fehlgeburten haben als Paare ohne ausgeglichene Translokationen. Es gibt Hinweise darauf, dass ausgeglichene Translokationen mit spezifischen Chromosomen häufiger zu Fehlgeburten führen als andere.

Eine ausgeglichene Translokation wird durch einen Test diagnostiziert, der als Karyotyp bezeichnet wird und bei dem Blutproben beider Elternteile auf die Translokation untersucht werden. Einige Untersuchungen legen nahe, dass eine ausgeglichene Translokation bei der Mutter am wahrscheinlichsten mit wiederkehrenden Fehlgeburten verbunden ist, aber Väter können auch Träger sein.

Es gibt keine Heilung für eine ausgeglichene Translokation, und in den meisten Fällen sind wiederkehrende Fehlgeburten die einzigen nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit. Bei Paaren, die von einer ausgeglichenen Translokation betroffen sind, sprechen die Chancen für eine erfolgreiche Schwangerschaft, aber wiederholte Fehlgeburten können offensichtlich emotional schwer zu bewältigen sein.

Wiederkehrende Fehlgeburten können auch körperliche Folgen haben. Wiederholte Fehlgeburten können bei manchen Frauen zu Komplikationen führen, wie zum Beispiel zum Aufbau von Narbengewebe nach einem D & C. Dementsprechend möchten Paare mit einer bekannten ausgeglichenen Translokation, die sowohl den Verlust einer Schwangerschaft durch ein emotionales als auch ein körperliches Trauma befürchten, möglicherweise mehr High-Tech-Mittel erforschen, um eine Schwangerschaft zum Abbruch zu bringen.

High-Tech-Behandlungen

In einigen Fällen können Paare mit ausgeglichener Translokation eine Behandlung wählen, die als genetische Präimplantationsdiagnose (PID) bezeichnet wird. Bei der PID plant das Paar eine In-vitro-Fertilisation zusammen mit einem Gentest der Embryonen, um sicherzustellen, dass sie keine unausgewogene Translokation aufweisen.

PID und IVF sind jedoch beide sehr teuer und meist nicht versichert. Dies ist ein weiterer Grund, warum viele Paare gezwungen sind, es ohne Intervention weiter zu versuchen. Davon abgesehen können Sie möglicherweise Darlehen erhalten, mit denen Sie diese Verfahren finanzieren, Stipendien für IVF-bedürftige Paare beantragen oder das Geld selbst sparen und Ihre Krankheitskosten als Steuerabzug ausweisen, wenn sie 10 Prozent Ihrer Kosten überschreiten bereinigtes Bruttoeinkommen.

Was sind die Ursachen für wiederkehrende Fehlgeburten?

Anatomische Faktoren und Gerinnungsprobleme können eine Rolle spielen.

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Die Ursachen für wiederkehrende Fehlgeburten sind in der medizinischen Fachwelt noch nicht gut bekannt. Es gibt viele Unstimmigkeiten darüber, welche Faktoren zu Fehlgeburten führen und welche möglichen Ursachen behandelt werden sollten. Einige Praktiken sind relativ Standard, während andere kontroverser sind.

Mögliche Ursachen für wiederkehrende Fehlgeburten

Mögliche wiederkehrende Ursachen für eine Fehlgeburt fallen im Allgemeinen in die folgenden Kategorien:

• Anatomisch
• Blutgerinnung / immunologisch
• Hormonal
• Genetische
• unbekannte

Anatomische Ursachen

Manchmal unterscheidet sich die Gebärmutter einer Frau physisch in einer Weise, die ihre Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft verringert. Dies könnte bedeuten, dass ihre Gebärmutterform abnormal ist oder dass ihr Gebärmutterhals auf eine Weise geschwächt ist, die ihre Chancen auf eine erfolgreiche Schwangerschaft verringert. Anatomische Faktoren, die wiederkehrende Fehlgeburten verursachen können, sind:

• Uterusseptum (oder andere angeborene Probleme)
• Zervikale Insuffizienz
• Myome (umstritten)
• Uterusnarben

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Blutgerinnungstendenzen

Die genauen Mechanismen, durch die Blutgerinnungsstörungen Fehlgeburten verursachen, sind noch nicht genau bekannt, aber die Grunderkrankung in dieser Kategorie, auf die Ärzte testen, ist das sogenannte Antiphospholipid-Syndrom. Hereditäre Thrombophilien wie Faktor V Leiden sind mit Verlusten in der Spätschwangerschaft in Zusammenhang gebracht worden.

Möglicherweise werden im Internet andere auf dem Immunsystem basierende Ursachen für Fehlgeburten erwähnt, z. B. erhöhte natürliche Killerzellen oder HLA-Inkompatibilität. Diese Faktoren werden jedoch von der medizinischen Fachwelt nicht allgemein als Ursachen für Fehlgeburten akzeptiert.

Hormonelle / endokrine Ursachen

Die Vorstellung, dass hormonelle Probleme wiederkehrende Fehlgeburten verursachen, ist umstritten. Insbesondere der Progesteronmangel ist umstritten, und die Befragung verschiedener Ärzte zu diesem Thema kann zu unterschiedlichen Antworten führen. Ein niedriger Progesteronspiegel sollte als nicht schlüssige Ursache für eine wiederkehrende Fehlgeburt angesehen werden. Diese Zustände sind auch mit wiederkehrenden Fehlgeburten verbunden, erfordern jedoch weitere Untersuchungen.

• Erhöhtes Prolaktin
• Insulinresistenz
• Schilddrüsenerkrankungen

Genetische Ursachen

Manchmal haben wiederkehrende Fehlgeburten eine chromosomale Ursache. Frauen (und Männer), die älter als 35 Jahre sind, neigen häufiger dazu, Eier oder Spermien mit Chromosomenanomalien zu produzieren.

In anderen Fällen können einer oder beide Partner eine ausgeglichene Translokation oder eine andere stille Chromosomenanomalie aufweisen, die dem Paar eine statistisch erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt bei jeder Schwangerschaft verleiht.

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Unbekannte Ursachen

Ärzte können nur in der Hälfte der Fälle eine Ursache für die wiederholten Fehlgeburten eines Paares finden. Die andere Hälfte der Zeit ist die Ursache unbekannt. Wenn Sie in diese Kategorie fallen, machen Sie sich Mut. Studien haben ergeben, dass Paare mit wiederkehrenden Fehlgeburten aufgrund unbekannter Ursachen mit einer Wahrscheinlichkeit von 70 Prozent eine normale Schwangerschaft haben.

Allgemeine Information

Es mag unfair erscheinen, zweimal oder sogar dreimal eine Fehlgeburt zu machen, um irgendwelche Tests zu erhalten. Da jedoch die Mehrheit der Frauen mit einer Fehlgeburt weiterhin eine erfolgreiche Folgeschwangerschaft hat, bestellen die Ärzte in der Regel keine Tests nach dem ersten Schwangerschaftsverlust. Das Testen kann teuer sein, und Versicherungen übernehmen nicht immer die Kosten für die Tests.

Suchen Sie bei der Durchführung einer Untersuchung einen Arzt, dessen Urteil Sie vertrauen. Wenn Ihr Arzt Ihnen mitteilt, dass Sie dreimal eine Fehlgeburt haben müssen, um Tests zu erhalten, denken Sie daran, dass viele Ärzte nach zwei Verlusten Tests durchführen und in Betracht ziehen, einen neuen Arzt zu finden, möglicherweise einen Spezialisten.

Möglicherweise haben Sie ein wenig Angst vor dem Gedanken, es nach einem Verlust erneut zu versuchen. Versuchen Sie jedoch, Mut zu fassen, damit eine gründliche Prüfung Ihre Bedenken zerstreuen kann. Wenn die Testergebnisse ein Problem aufdecken, kennen Sie das Problem und können es behandeln. Auf diese Weise verbessern Sie die Chancen für Ihre nächste Schwangerschaft.

Wenn die Tests kein Problem aufzeigen, können Sie es zumindest erneut versuchen und wissen, dass Sie keine behandelbare Krankheit haben, die behoben werden muss.

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Ausgewogene Translokation und wiederholte Fehlgeburten

Lieber Professor Winston
Ich habe 5 Schwangerschaften gehabt. 1 Fehlgeburt, Totgeburt Vollzeitgesundes Mädchen £ 3 (2012), gefolgt von 3 wiederkehrenden Fehlgeburten. Es wurden keine genauen Gründe gefunden, obwohl uns nach der Totgeburt mitgeteilt wurde, dass ich eine ausgeglichene Translokation habe und die Totgeburt auf die Plazenta zurückführe. Ich probiere jetzt Aspirin und hochdosierte Folsäure aus, obwohl keine Tests gezeigt haben, dass dies oder ein anderer Grund für die Einnahme des Aspirins erforderlich ist. Ich habe keine Probleme, tatsächlich schwanger zu werden, aber ich scheine nicht in der Lage zu sein, länger als 8 Wochen zu werden, und mit der zusätzlichen Überraschung, unser kleines Mädchen durch die Totgeburt zu verlieren, habe ich mich nur gefragt, was Sie von dieser Situation halten und welche Hinweise auf ein positives Ergebnis sprechen. Wir warten nach der letzten Fehlgeburt im Mai noch auf einen Termin bei einem Berater in der Klinik für wiederkehrende Fehlgeburten (in einem Universitätskrankenhaus), aber unser Berater in unserem örtlichen Krankenhaus hat gesagt, ich solle mir keine Sorgen machen, wenn ich vor diesem Termin schwanger werde hochdosierte Folsäure und Aspirin. In meinem Alter (36) wollen sie nicht wirklich zu viele Verzögerungen haben, damit wir es versuchen. Aber wie gesagt, keine Tests nach der Totgeburt usw. zeigen irgendetwas, was uns davon abhält, es zu versuchen, oder einen Grund, der gut und schlecht ist. Der letzte Test von der Fehlgeburt war auch normal. Danke und ich freue mich auf jeden Rat. EIN

Ihre Geschichte ist sehr traurig - besonders die Geschichte einer Totgeburt. Wurde Ihnen jemals eine Erklärung dafür gegeben?

Aber lassen Sie mich zunächst für diejenigen, die diese Seite lesen, ein wenig erklären. Unser gesamtes genetisches Material wird von 23 Chromosomenpaaren getragen. Ein halber Satz Chromosomen stammt von unserer Mutter (im Ei) und einer von unserem Vater (im Sperma). Während der Reproduktion teilen sich Teile dieser Chromosomen zufällig auf, so dass wir genetisches Material von beiden Elternteilen erben. Bei einer Translokation wird ein Teil eines Chromosoms (nennen wir es Chromosom A) an ein anderes Chromosom eines anderen Paares (nennen wir es B) gebunden, normalerweise zum Zeitpunkt der Empfängnis. Wenn kein genetischer Materialverlust wie bei einer so genannten ausgeglichenen Translokation auftritt - das abgelöste Chromosomenstück von B, das einfach auf das Chromosom A übergeht - ist die Gesundheit des Menschen im Allgemeinen völlig unberührt.

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Da es während der Befruchtung zu einer Neuzuordnung des genetischen Materials kommt, kann jede Seltsamkeit, einschließlich einer vorherigen Umlagerung der Chromosomen auf diese Weise, zu Problemen führen, einschließlich Unfruchtbarkeit. Solche Umlagerungen sind beispielsweise eine der häufigsten Ursachen für wiederkehrende Fehlgeburten. Aus Gründen, die nicht ganz klar sind, scheint es bei einer Mutter mit einer ausgeglichenen Translokation etwas wahrscheinlicher zu sein, dass sie eine Fehlgeburt hat, als wenn ihr männlicher Partner diese chromosomale Umlagerung hat.

In Ihrem Fall, A, sind Sie, da ich sicher bin, dass Sie Ihre Translokation kennen (die vermutlich bei Ihrer Empfängnis auftrat oder als einer Ihrer Vorfahren gezeugt wurde), völlig normal. Es zeigt sich auch, dass Menschen wie Sie mit einer ausgeglichenen Translokation oft eine erfolgreiche Konzeption haben, aber wiederholte Fehlgeburten fordern einen hohen Tribut, und nur wenige Menschen möchten darüber nachdenken. Es ist auch wahr, dass dieses qualvolle Warten auf ein Kind unerträglich wird, weil es die Empfängnis möglicherweise erst erschwert. Übrigens wird gesagt, dass Translokationen zwischen bestimmten Chromosomen eine Fehlgeburt wahrscheinlicher machen. Aber ich kenne die genaue Art Ihrer Übersetzung nicht und kann Sie daher nicht beraten. Meiner Meinung nach kann eine Konsultation mit einem genetischen Berater sehr hilfreich sein, und ich würde dies nachdrücklich empfehlen.

Bis der Genesis Research Trust seine Arbeit auf diesem Gebiet einzigartig finanzierte, bestand die einzige "Behandlung" für Menschen wie Sie darin, weiterhin zu versuchen, schwanger zu werden und sich der äußerst unangenehmen Aussicht auf völlige Unfruchtbarkeit oder das regelmäßige Elend von Fehlgeburten zu stellen. In den späten 1980er Jahren finanzierte der Trust Forschungen zur genetischen Präimplantationsdiagnose und die ersten Babys, die frei von Gendefekten sind, wurden 1990 geboren. Anschließend haben wir diese Forschungen ausgeweitet, um Menschen mit Translokationen zu helfen, und die ersten Babys wurden ungefähr ein Jahr geboren später. So ist es jetzt möglich, die Chromosomen von Embryonen kurz nach der Befruchtung zu screenen. Die Ärzte können die Übertragung von Patienten mit einer deutlichen Chromosomenanomalie vermeiden, da ein anderer Elternteil eine ausgeglichene Translokation aufweist, und die Erfolgsquote ist wirklich recht gut. Das Problem ist, dass das Screening ziemlich spezialisiert ist und die Kliniken, die es durchführen, ziemlich viel Geld verlangen.

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Die Alternativen, die angeboten werden können, umfassen eher den Transfer von Blastozysten als den Transfer eines Embryos in einem früheren Stadium, da es unbestätigte Berichte gibt, dass dies selbst die Wahrscheinlichkeit des Transfers eines weniger lebensfähigen Embryos wahrscheinlich macht. Wenn der männliche Elternteil die Chromosomentranslokation hat, haben einige Kliniken versucht, das Sperma zu filtern, aber mir ist nicht klar, wie erfolgreich dies ist, und auf jeden Fall wäre dies in Ihrem Fall nicht anwendbar.

Es gibt sicherlich keinen Grund, Folsäure nicht einzunehmen (obwohl ich bezweifle, dass dies einen großen Unterschied macht), und ich folge nicht, warum Ihnen die Einnahme von Aspirin geraten wurde. Ich bin jedoch der Meinung, dass die IVF-Route in Ihrem Fall eine Überlegung wert sein kann - sie hängt möglicherweise von der genauen Position der Translokation ab und auch davon, ob die Klinik über die fortschrittliche Technologie verfügt, um nach der in Ihrem Fall vorhandenen Translokation zu suchen. Die Technologie wird immer fortschrittlicher und es ist nun möglich, praktisch den gesamten genetischen Hintergrund eines Embryos abzubilden, sodass in Ihrem Fall Hoffnung besteht.

Es tut mir leid, dass dieser Brief so lang ist, aber ich hoffe, er ist hilfreich für Sie und in der Tat für alle anderen, die ihn lesen.
Schöne Grüße
Robert Winston

Untersuchung wiederkehrender Fehlgeburten

H uman-Reproduktion ist hoffnungslos ineffizient. Die maximale Empfängniswahrscheinlichkeit während eines Menstruationszyklus beträgt nur etwa 40%. Ein Drittel der Empfängnis führt nicht zur Entbindung eines Kindes. 1 - 3 Aber dieser ineffiziente Prozess führt zu erstaunlich guten Ergebnissen. Die überwiegende Mehrheit der anhaltenden Schwangerschaften führt zur Geburt eines gesunden Menschen, der schließlich seine Gene an die nächste Generation weitergibt. Fehlgeburten - klinisch nachweisbare Schwangerschaften, die nicht fortschreiten - sind das unvermeidliche Nebenprodukt eines solchen Prozesses. Sie sind weit verbreitet und bleiben auch nach Ermittlungen häufig ungeklärt. Sie sind eine Quelle der Not für Frauen und ihre Partner. Wenn eine Frau zwei oder mehr Fehlgeburten hatte, sucht sie wahrscheinlich professionelle Hilfe in der Hoffnung, dass eine Ursache und eine Heilung gefunden werden.

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Da 10-15% der klinisch anerkannten Schwangerschaften mit einer Fehlgeburt enden und die meisten Frauen, die eine, zwei oder sogar drei Fehlgeburten im ersten Trimester haben, dennoch eine erfolgreiche Schwangerschaft haben, werden Untersuchungen normalerweise nur durchgeführt, wenn eine Frau wiederkehrende Fehlgeburten hat . 4, 5 Das britische Royal College of Geburtshelfer und Gynäkologen, das wiederkehrende Fehlgeburten als Verlust von drei oder mehr Schwangerschaften definiert, und das amerikanische College of Geburtshelfer und Gynäkologen haben beide ähnliche Leitlinien zur Behandlung wiederkehrender Fehlgeburten veröffentlicht. 6, 7 Wiederholte Fehlgeburten können verschiedene Ursachen haben, darunter genetische, anatomische, endokrine, immunologische, infektiöse, thrombophile und ungeklärte.

Ausgeglichene Chromosomentranslokationen, bei denen Abschnitte von Chromosomen ihre geografische Position auf der Chromosomenkarte ändern, ohne dass wichtiges genetisches Material verloren oder zugenommen hat, sind eine wichtige Ursache für wiederkehrende Fehlgeburten, da sie häufig sind. Jeder 500. trägt eine ausgewogene Translokation. Wenn ein Mitglied eines Paares eine ausgeglichene Chromosomentranslokation aufweist, ist das Risiko einer Fehlgeburt ungefähr verdoppelt. Bei 3-5% der Paare mit wiederholter Fehlgeburt hat ein Partner eine ausgeglichene Translokation. Die periphere Blut-Karyotypisierung beider Partner wird als obligatorische Untersuchung von Paaren mit wiederholter Fehlgeburt angesehen. Im BMJ dieser Woche werfen Franssen et al die Frage auf, ob andere Faktoren, wie die familiäre Vorgeschichte von Fehlgeburten, bei der Entscheidung, wer sie sein soll, berücksichtigt werden sollten karyotyp sein. 8 Wenn eine ausgeglichene Translokation identifiziert wird, ist es hilfreich, Fehlgeburtenprodukte zu karyotypisieren, um festzustellen, ob sie das Ergebnis einer nicht ausgeglichenen Translokation sind.

Angeborene Anomalien der Gebärmutter sind wahrscheinlich für einige wiederkehrende Fehlgeburten verantwortlich, aber das Ausmaß ihres Beitrags ist ungewiss. Die Richtlinien des Royal College of Geburtshelfer und Gynäkologen empfehlen eine Ultraschalluntersuchung des Beckens bei Frauen mit wiederholten Fehlgeburten. Diese Empfehlung basiert jedoch ausschließlich auf den klinischen Erfahrungen der Leitlinienentwicklungsgruppe und nicht auf veröffentlichten Nachweisen. Einige Zentren verwenden die Hysterosonographie (Ultraschall mit Einführung einer Echokontraktflüssigkeit in die Gebärmutter). 6

Es ist Tradition, bei der Untersuchung von wiederkehrenden Fehlgeburten nach endokrinen Erkrankungen der Mutter zu suchen. Die Prävalenz dieser Erkrankungen ist jedoch bei Frauen, die eine Fehlgeburt haben, nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung. Daher lohnt sich ein Screening nicht. 6

Das Antiphospholipid-Syndrom, bei dem Anticardiolipin-Antikörper und Lupus-Antikoagulans vorhanden sind, ist bei 15% der Frauen mit rezidivierender Fehlgeburt nachweisbar. Die Identifizierung ist wichtig, da die Behandlung mit Aspirin oder Heparin oder beidem die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt signifikant erhöht. 9 In einer kürzlich durchgeführten Überprüfung des Managements des geburtshilflichen Antiphospholipid-Syndroms wurde jedoch empfohlen, gesunde Frauen mit weniger als drei Frühgeburten nicht auf Antiphospholipid-Syndrom zu untersuchen oder zu behandeln, da für diese Frauen keine Hinweise darauf vorliegen, dass eine medikamentöse Behandlung während der Schwangerschaft von Vorteil ist. 10

Infektionen mit Bakterien, Viren und anderen Organismen wie Toxoplasma und Listeria können die Schwangerschaft beeinträchtigen, aber keine scheint eine signifikante Ursache für wiederkehrende Frühgeburten zu sein. Das Royal College empfiehlt auf der Grundlage von Beweisen, die von Experten, jedoch nicht aus randomisierten kontrollierten Studien gewonnen wurden, dass das TORCH-Screening auf Infektionen (auf der Suche nach Toxoplasma, anderen Viren, Röteln, Cytomegalievirus, Herpesvirus und manchmal HIV) bei der Untersuchung von aufgegeben werden sollte wiederkehrende Fehlgeburt. 6

Über die Bedeutung thrombophiler Defekte wie der Faktor-V-Leiden-Mutation für die Ätiologie rezidivierender Fehlgeburten wird viel diskutiert, aus prospektiven Studien jedoch nur wenig. Mangels überzeugender Beweise gibt es kein vereinbartes Protokoll zur Untersuchung dieser Mängel.

Bei so vielen möglichen Ursachen für wiederkehrende Fehlgeburten wäre es verlockend zu glauben, dass die Prognose für Frauen, deren wiederkehrende Fehlgeburten unerklärt sind (etwa die Hälfte), schrecklich ist. 7 Aber drei Viertel dieser Frauen werden weiterhin eine erfolgreiche Schwangerschaft erleben, wenn ihnen nicht mehr und nicht weniger geboten wird als zärtliche, liebevolle Fürsorge und die Bestätigung durch Ultraschall, dass nichts anormal ist. Eine Fachklinik für Frauen mit Fehlgeburten könnte der beste Ort sein, um dies anzubieten. 11

Wer sollte Paare mit wiederholten Fehlgeburten untersuchen? Obwohl eine gründliche Untersuchung möglicherweise das Fachwissen eines Geburtshelfer erfordert, der möglicherweise in einer speziellen Klinik arbeitet, kann und sollte die Karyotypisierung beider Partner von Hausärzten durchgeführt werden, damit Paare ihre Karyotypen bei Bedarf mitnehmen können Untersuchung oder Beratung. Wenn ein Partner Träger einer ausgeglichenen Translokation ist, sollte das Paar an einen klinischen Genetiker überwiesen werden. Die Karyotypisierung in der Grundversorgung wird den Prozess rationalisieren. Und es wird ein kleiner Schritt in Richtung der Einbeziehung der Genetik in die allgemeinen medizinischen Dienstleistungen sein, eines der Ziele von Our Inheritance, Our Future - das Potenzial der Genetik im NHS, dem Weißbuch des britischen Gesundheitsministeriums über Genetik, zu erkennen. 12

Neuartige ausgeglichene chromosomale Translokationen bei Frauen mit wiederholten spontanen Abtreibungen: Zwei Fallstudien

Institut für Humangenetik, Institut für Genetische Medizin und Genomwissenschaften, Kolkata, Westbengalen, Indien

Sudipa Chakravarty

1 Abteilung für Genetik, Institut für Gentechnik, Kolkata, Westbengalen, Indien

Amit Chakravarty

1 Abteilung für Genetik, Institut für Gentechnik, Kolkata, Westbengalen, Indien

Zwei Paare mit rezidivierenden Schwangerschaftsverlusten in der Vorgeschichte wurden zur zytogenetischen Bewertung an das Institut für Genetische Medizin und Genomik überwiesen. Eine Chromosomenanalyse der phänotypisch normalen Paare wurde durchgeführt, um zu untersuchen, ob bei einem der Paare neue Chromosomenanomalien vorhanden sind, die zu wiederkehrenden Schwangerschaftsverlusten führten. Das klinische und hormonelle Profil der Paare ergab normale Parameter. Der Ultraschall der Frauen zeigte normale Gebärmutter- und Eierstockstrukturen. Die Chromosomenanalyse der Paare ergab sowohl bei den männlichen Partnern normale 46, XY-Karyotypen als auch neuartige ausgeglichene reziproke Translokationen 46, XX, t (5; 8) (q35.3; q24.23) und 46, XX, t (4) ; 13) (q12; q14) chromosomale Konstitutionen bei den weiblichen Partnern. Ferner wurde eine Bestätigung der Chromosomenanomalien durch hochauflösende Bandenanalyse durchgeführt. Einzigartige und neuartige ausgewogene wechselseitige Translokationen wurden als Originaluntersuchung bei zwei Partnerinnen aus zwei verschiedenen, nicht verwandten Familien gemeldet, beide mit der Vorgeschichte von wiederkehrenden Schwangerschaftsverlusten.

EINFÜHRUNG

Die wiederholte spontane Abtreibung (RSA) ist eine der häufigsten Komplikationen der Schwangerschaft, die für die erhebliche emotionale Belastung des Paares verantwortlich ist, das Kinder wünscht. Die Ursache, die multifaktoriell ist, hängt hauptsächlich mit dem fortgeschrittenen Alter von Mutter und Vater, endokriner Dysfunktion, Autoimmunität, Infektionskrankheiten, Umweltgiften, angeborenen und strukturellen Uterusanomalien und genetischen Anomalien usw. zusammen. [1]

Ungefähr 1–5% der Konzeptionen weisen im ersten Schwangerschaftsdrittel drei oder mehr spontane Fehlgeburten auf. [2]

Fetale Aneuploidie ist der Grund für die meisten Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche. Die meisten menschlichen Aneuploidien haben ihre Wurzeln in Fehlern während der ersten meiotischen Teilung der Eizelle, die vor der Geburt beginnt und bis zum Eisprung unvollständig ist. [3]

Ausgewogene Translokationen sind häufige strukturelle Chromosomenumlagerungen, die beim Menschen beobachtet werden, wenn zwei verschiedene Chromosomen ihre Segmente austauschen. Studien zeigen, dass die Bevölkerungsfrequenz zwischen 1/673 und 1/1000 liegt. [4] Hier sind beide Personen, die Frauen sind, mit ausgeglichenen Translokationen klinisch normal; Sie haben jedoch ein erhöhtes Risiko, Nachkommen mit unausgeglichenen Karyotypen zu haben, die die meiotische Trennung ihrer abnormalen Chromosomen stören.

MATERIALEN UND METHODEN

Die zytogenetische Analyse wurde basierend auf Phytohämagglutinin-stimulierten peripheren Blutlymphozytenkulturen der Paare, sowohl des männlichen als auch des weiblichen Partners, durchgeführt. Die Kultivierung der Lymphozyten und die GTG-Bande wurden gemäß den Standardprotokollen durchgeführt, die im Laborhandbuch für AGT cytogenetics beschrieben sind. [5] Karyotypen wurden gemäß dem Internationalen System für zytogenetische Nomenklatur (ISCN 2005) beschrieben. Die Chromosomenprofilierung (Verlust- und Gewinnanalyse) wurde mit der Cytovision-Software durchgeführt.

FALLBERICHT

In beiden RSA-Fällen war keine Exposition gegenüber erkannten Teratogenen bekannt. Sie waren gesund und phänotypisch normal. Die vorliegende Studie wurde von der Institutional Ethical Committee genehmigt. Informierte Zustimmungen wurden von den Paaren vor der Untersuchung eingeholt. Sie wurden zunächst zur Untersuchung an das Unfruchtbarkeitszentrum verwiesen. Hormonelle und anatomische Faktoren der Gebärmutter und der Eierstöcke waren normal, und die Mutter hatte keine Grunderkrankung im Zusammenhang mit solchen Abtreibungen. Daher wurden sie zur Chromosomenanalyse an unser zytogenetisches Labor überwiesen. Chromosomenstudien wurden auf der Basis der G-Banding-Technik mit hoher Auflösung durchgeführt.

Im ersten Fall berichten wir über die Geschichte von RSAs bei einem Paar mit unbekannter Ursache bei einem 34-jährigen Mann und einer 37-jährigen Frau. In der Anamnese der Frau wurden vor der 16. Schwangerschaftswoche sechs intrauterine Todesfälle (IUFD) festgestellt. Die Ursache und der genetische Status der Fehlgeburten waren nicht bekannt. Die Ergebnisse zeigten ausgeglichene chromosomale Translokationen zwischen dem langen Arm von Chromosom 5 und dem langen Arm von Chromosom 8 nur für den weiblichen Partner (46, XX, t [5; 8] [q35.3; q24.23]) [Abbildung 1] mit klinisch normalem Phänotyp, aber normalem Genotyp [46, XY] beim männlichen Partner.

Karyotyp mit ausgewogener Translokation bei Frauen: 46, XX, t (5; 8) (q35.3; q24.23)

Im zweiten Fall hatten die Paare vor der 16. Schwangerschaftswoche vier IUFD. Die Ergebnisse zeigten eine ausgewogene chromosomale Translokation zwischen dem langen Arm von Chromosom 4 und dem langen Arm von Chromosom 13 nur für den weiblichen Partner (46, XX, t [4:13] [q12; q14]) [Abbildung 2] mit klinisch normalem Phänotyp auch hier hat der männliche Partner einen normalen Genotyp [46, XY].

Karyotyp mit ausgewogener Translokation bei Frauen: 46, XX, t (4, 13) (Q12: Q14)

Die hochauflösende Bandenanalyse (durchgeführt von der Cyto-Vision-Software) ergab im Vergleich zu den normalen Werten im ersten Fall „Materialzuwachs auf Chromosom 5 bei q35.3“ und „Materialverlust auf Chromosom 8 bei q24.23“ [Abbildung 3.1a - d] und „Materialverlust auf Chromosom 4 bei q12“ und „Materialgewinn auf Chromosom 13 bei q14“ im Vergleich zu ihren normalen im zweiten Fall [Abbildung 3.2a - d].

(a) Normales Chromosom 5. (b) Materialgewinn in Chromosom 5 bei q35.3. (c) Normales Chromosom 8. (d) Materialverlust in Chromosom 8 bei q24.23

(a) Normales Chromosom 4. (b) Materialverlust in Chromosom 4 bei q12. (c) Normales Chromosom 13. (d) Materialgewinn in Chromosom 13 bei q14

Nach unserem besten Wissen ist die Translokation an dieser Stelle die einzigartige und neuartige familiäre Übertragung ausgewogener wechselseitiger Translokationen bei Frauen mit rezidivierenden Schwangerschaftsverlusten.

DISKUSSION

Im Allgemeinen sind sich Paare, die ihre erste Schwangerschaft planen, keiner reproduktiven Probleme bewusst. Es wird geschätzt, dass ungefähr jedes sechste Paar Schwierigkeiten mit der Fortpflanzung hat. [6] Studien zufolge liegt die Häufigkeit von Chromosomenaberrationen bei etwa 8% der Fälle, in denen es zu Reproduktionsstörungen wie Unfruchtbarkeit und Schwangerschaftsverlusten kommt. [7] Ungefähr 15–20% aller Schwangerschaften beim Menschen enden mit spontanen Abtreibungen. RSA ist historisch als drei oder mehr aufeinanderfolgende Schwangerschaftsverluste vor der 20. bis 22. Schwangerschaftswoche definiert. [8] Einige Forscher sind jedoch der Ansicht, dass selbst zwei spontane Verluste eine wiederkehrende Fehlgeburt darstellen und eine Bewertung verdienen. Bei einer Patientin mit einer Vorgeschichte von zwei Fehlgeburten steigt das spätere Risiko für einen Schwangerschaftsverlust auf etwa 25%, während drei Fehlgeburten das Risiko für eine vierte Fehlgeburt auf 33% erhöhen. Die Prävalenz chromosomaler Anomalien bei diesen Abtreibungen liegt bei bis zu 50%. Obwohl die Ursache in vielen Fällen unbekannt ist, ist die Chromosomenanomalie der Eltern eine der möglichen Ursachen für das Wiederauftreten von Fehlgeburten innerhalb der ersten 3 Monate nach der Schwangerschaft. [9]

Die Bewertung von Patienten mit wiederholten spontanen Aborten in der Anamnese erfordert die sorgfältige Abwägung möglicher genetischer, anatomischer, endokriner, infektiöser und immunologischer Faktoren. Die Zuordnung der richtigen ätiologischen Rolle zu jedem dieser Faktoren ist häufig unklar, wobei die spezifischen Informationen über die zytogenetische Zusammensetzung der Paare und, falls möglich, des Abortus bei der Bewertung solcher Fälle im Vordergrund stehen.

Es wurde berichtet, dass die häufigste Ursache für einen spontanen Abbruch im ersten Trimester (ungefähr 50%) Chromosomenanomalien sind. Die Mehrzahl der chromosomalen Anomalien (95%) ist numerisch, etwa 60% sind Trisomien, 20% sind X-Monosomien und der Rest sind (15%) Polyploidien, insbesondere Triploidien. [9, 8] Andererseits die Hälfte der strukturellen Anomalien kann von einem Elternteil geerbt werden, das eine ausgeglichene chromosomale Translokation aufweist, bei der ein höheres Risiko für Kinder mit chromosomalen Anomalien besteht. [10] In einigen verwandten Artikeln wurde berichtet, dass das Risiko für RSA bei Paaren erhöht ist, bei denen eine solche ausgeglichene Umlagerung des normal befruchteten Embryos aufweist, bei der 20% eine abnormale Segregation der Translokation aufwiesen. Dies ist erheblich höher als die theoretischen Risiken bei der pränatalen Diagnose, wahrscheinlich weil in vivo die meisten abnormalen Embryonen keine Schwangerschaft begründen würden. Ein Screening der Embryonen mit einem unausgeglichenen Produkt der robertsonschen Translokation vor der Geburt dürfte die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Schwangerschaft erhöhen.

Reziproke (nonRobertsonian) Translokationen sind eine der am häufigsten auftretenden menschlichen Chromosomenaberrationen und treten bei etwa 1 von 600 Personen in der Allgemeinbevölkerung auf, während sie bei Paaren mit rezidivierenden Fehlgeburten eine Häufigkeit von etwa 7% aufweisen. [11] Diese Umlagerungen sind bei Frauen doppelt so häufig wie bei Männern. In den meisten Fällen weisen Träger von ausgeglichenen wechselseitigen Translokationen einen normalen Phänotyp auf, können jedoch reproduktive Probleme wie Unfruchtbarkeit oder multiple Fehlgeburten aufweisen. Nahezu 6% der scheinbar ausgeglichenen De-novo-Translokationen sind mit klinischen Anomalien verbunden. [12] In unserer Studie hatten die weiblichen Partner keine endokrinologischen und uterinen Anomalien.

Kürzlich wurde durch molekulare Analysen (z. B. Array-vergleichende genomische Hybridisierung) gezeigt, dass bis zu 40% der scheinbar ausgeglichenen reziproken Chromosomentranslokationen bei Patienten mit abnormalem Phänotyp mit einem Chromosomenungleichgewicht einhergehen. [13] Die vorliegende Studie ergab zwei einzigartige ausgeglichene Translokationen bei Frauen mit Reproduktionsversagen.

Die meisten chromosomalen Anomalien können leicht durch zytogenetische Standardanalyse diagnostiziert werden. Weitere Verfeinerungen wie subtile Chromosomenumlagerungen und intrachromosomale Austausche können jedoch durch fortschrittliche molekulare zytogentische Techniken wie hochauflösende Bandenanalyse oder Chromosomenprofilierung identifiziert werden.

Paare mit ausgewogener wechselseitiger Translokation haben eine 50% ige Chance auf RSAs und ein 20% iges Risiko für Kinder mit abnormaler genetischer Veranlagung. [14] Die Bildung ausgeglichener, unausgeglichener und normaler Gameten ist abhängig von den Haltepunkten und auch von den beteiligten Chromosomen. Ausgeglichene chromosomale Translokationen können auch zu Sequenzumlagerungen der funktionellen Gene führen, die zu Reproduktionsfehlern mit wiederholten Abbrüchen führen können. [15] Weitere Bruchstellenanalysen und molekulare Charakterisierungen könnten Aufschluss darüber geben, auf welcher Grundlage wiederholte Aborte auftreten.

Die vorliegende Studie berichtete daher über neuartige ausgeglichene wechselseitige Translokationen, die aufgrund von meiotischen Fehlern, die mit wiederkehrenden Schwangerschaftsverlusten im ersten Trimester verbunden sind, zur Entstehung von unausgeglichenen Gameten führen könnten. Eine zytogenetische Analyse sollte daher für alle Paare mit Fortpflanzungsstörungen obligatorisch sein. Daher sollten die Träger solcher Anomalien über das Risiko von Geburtsfehlern bei ihren Nachkommen aufgrund von De-novo-submikroskopischen Umlagerungen informiert werden. Es sollten auch angemessene genetische Beratungsstrategien angeboten werden, die es den Eltern / Paaren ermöglichen könnten, eine fundierte reproduktive Entscheidung über nachfolgende Schwangerschaften zu treffen.

WISSEN

Puspal De erkennt das Institut für Gentechnik und das Institut für Genetische Medizin und Genomwissenschaften für ihre Finanzierung und Zugehörigkeit an. Wir danken auch anderen Labormitgliedern für ihre begeisterte Hilfe.

www.ncbi.nlm.nih.gov