Antiphospholip> Druckfähiges PDF Alle öffnen Alle schließen

Beschreibung

Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine Erkrankung, die durch eine erhöhte Tendenz zur Bildung abnormaler Blutgerinnsel (Thrombosen) gekennzeichnet ist, die Blutgefäße verstopfen können. Diese Gerinnungstendenz wird als Thrombophilie bezeichnet. Beim Antiphospholipid-Syndrom können sich die Thrombosen in nahezu jedem Blutgefäß des Körpers entwickeln, am häufigsten jedoch in den Gefäßen der unteren Extremitäten. Wenn sich in den Gefäßen des Gehirns ein Blutgerinnsel bildet, ist die Durchblutung gestört und kann dazu führen

Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen während der Schwangerschaft. Zu diesen Komplikationen zählen schwangerschaftsbedingter Bluthochdruck (Präeklampsie), eine unterentwickelte Plazenta (Plazentainsuffizienz), Frühgeburt oder Schwangerschaftsverlust (Fehlgeburt). Darüber hinaus besteht bei Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom ein höheres Risiko für eine Thrombose während der Schwangerschaft als zu anderen Zeiten während ihres Lebens. Bei der Geburt können Säuglinge von Müttern mit Antiphospholipid-Syndrom klein und untergewichtig sein.

Eine Thrombose oder eine Schwangerschaftskomplikation ist typischerweise das erste Anzeichen eines Antiphospholipid-Syndroms. Dieser Zustand tritt normalerweise im frühen bis mittleren Erwachsenenalter auf, kann jedoch in jedem Alter auftreten.

Andere Anzeichen und Symptome des Antiphospholipid-Syndroms, die Blutzellen und Blutgefäße betreffen, sind eine verringerte Menge an Zellfragmenten, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, sogenannte Thrombozyten (Thrombozytopenie), ein Mangel an roten Blutkörperchen (

In seltenen Fällen entwickeln Menschen mit Antiphospholipid-Syndrom Thrombosen in mehreren Blutgefäßen ihres Körpers. Diese Thrombosen blockieren den Blutfluss in betroffenen Organen, was deren Funktion beeinträchtigt und letztendlich zum Organversagen führt. Diese indiv. Antiphospholipid-Syndrom (CAPS). CAPS beeinflusst typischerweise die Entwicklung des k> Antiphospholipid-Syndroms CAPS.

Vererbungsmuster

Die meisten Fälle von Antiphospholipid-Syndrom sind sporadisch, was bedeutet, dass sie bei Menschen auftreten, bei denen es in ihrer Familie keine Vorgeschichte gibt. In seltenen Fällen wurde berichtet, dass die Krankheit in Familien vorkommt. Es gibt jedoch kein klares Vererbungsmuster. Mehrere genetische und Umweltfaktoren spielen wahrscheinlich eine Rolle bei der Bestimmung des Risikos für die Entwicklung eines Antiphospholipid-Syndroms.

Antiphospholip>

Fosca AF Di Prima

1 Krankenhaus Policlinico, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Catania, Italien

Oriana Valenti

2 S. Bambino Hospital, Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Mikrobiologie, Universität Catania, Italien

Entela Hyseni

3 Campus Biomedico, operative Abteilung für Gynäkologie, Universität Rom, Italien

Elsa Giorgio

4 Policlinico Universitario “G. Martino ”, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität von Messina, Italien

Marianna Faraci

4 Policlinico Universitario “G. Martino ”, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität von Messina, Italien

Eliana Renda

5 Policlinico Universitario “P. Giaccone ”, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Palermo, Italien

Roberta De Domenico

4 Policlinico Universitario “G. Martino ”, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität von Messina, Italien

Santo Monte

2 S. Bambino Hospital, Abteilung für Geburtshilfe, Gynäkologie und Mikrobiologie, Universität Catania, Italien

Geburtskomplikationen sind das Kennzeichen des Antiphospholipid-Syndroms. Rezidivierende Fehlgeburten, Frühgeburten, Oligohydramnien, Frühgeburten, intrauterine Wachstumseinschränkungen, fetale Beschwerden, fetale oder neonatale Thrombosen, Präeklampsie / Eklampsie, HELLP-Syndrom, arterielle oder venöse Thrombosen und Plazentainsuffizienz sind die schwerwiegendsten Komplikationen bei Schwangeren im Zusammenhang mit APS. Antiphospholipid-Antikörper fördern die Aktivierung von Endothelzellen, Monozyten und Thrombozyten und verursachen eine Überproduktion von Gewebefaktor und Thromboxan A2. Die Komplementaktivierung könnte eine zentrale pathogenetische Rolle spielen. Diese Faktoren, die mit den typischen Veränderungen des hämostatischen Systems während einer normalen Schwangerschaft verbunden sind, führen zu einem hyperkoagulierbaren Zustand. Dies ist verantwortlich für Thrombosen, die vermutlich viele der mit APS verbundenen Schwangerschaftskomplikationen hervorrufen. Die geburtshilfliche Versorgung basiert auf einem kombinierten medizinisch-geburtshilflichen Risikomanagement und einer Behandlung mit dem Zusammenhang zwischen Aspirin und Heparin. Diese Übersicht zielt darauf ab, den aktuellen Stand der APS zu ermitteln, indem die Wissenserfolge der letzten Jahre untersucht werden, um das am besten geeignete diagnostische und therapeutische Management für schwangere Frauen mit diesem Syndrom bereitzustellen.

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Einführung

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine autoimmune thrombophile Erkrankung, die durch das Vorhandensein von Antikörpern im Blut gekennzeichnet ist, die Phospholipid-bindende Proteine anstelle von Phospholipid selbst erkennen und angreifen (1). Die klinischen Manifestationen von APS umfassen Gefäßthrombosen und Schwangerschaftskomplikationen (2), insbesondere wiederkehrende spontane Fehlgeburten und seltener Mutterthrombosen (3). Viele andere klinische Manifestationen können auftreten (4, 55).

Das Vorhandensein eines Antiphospholipid-Antikörpers (aPL) allein in Abwesenheit typischer klinischer Komplikationen weist nicht auf eine Diagnose von APS hin. asymptomatische aPL-positive Langzeitpatienten existieren. Bei der Diagnose bei Patienten mit zugrunde liegender Autoimmunerkrankung (normalerweise Systemischer Lupus erythematodes oder SLE) wird APS als sekundäres APS bezeichnet. Bei ansonsten gesunden Personen wird es als primäres APS bezeichnet. Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom (CAPS) stellt das schwere Ende des Spektrums mit Thrombosen mehrerer Organe in kurzer Zeit dar. Ein Multiorganversagen wurde während der Schwangerschaft von Asherson (6) und nach der Geburt von Kochenour (7) beschrieben.

Das klinische Spektrum dieses Syndroms hat sich erweitert (8, 9), wobei in den letzten Jahren wichtige Fortschritte bei der Kenntnis seiner Pathogenese und des klinischen Managements erzielt wurden.

Materialen und Methoden

In dieser Arbeit wollten wir einen aktuellen Überblick über die wichtigsten pathophysiologischen, klinischen, diagnostischen und therapeutischen Fortschritte beim Antiphospholipid-Syndrom geben.

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Die Literaturrecherche wurde von 2006 bis 2011 durchgeführt und konzentrierte sich mehr auf die neuesten Forschungsergebnisse. Die PubMed-Datenbank wurde mit den medizinischen Fachbegriffen "Antiphospholipid-Syndrom" ODER "Antikörper, Antiphospholipid" ODER "Lupus-Antikoagulans" verwendet. Die Cochrane-Datenbank mit systematischen Übersichten wurde mit dem Schlüsselwort „Antiphospholipid“ durchsucht. Wir haben zusätzliche Artikel aus Referenzabschnitten der ausgewählten Manuskripte erhalten. Besonderes Augenmerk legten wir auf systematische Reviews, randomisierte klinische Studien, Konsensusdokumente und Übersichtsartikel zur Diagnostik und Therapie des Antiphospholipid-Syndroms. Es wurden auch ältere Artikel aufgenommen, um die Aufmerksamkeit auf pathogenetische, klinische und epidemiologische Probleme zu lenken.

Diskussion

Ätiologie und Pathogenese

Wie andere Autoimmunerkrankungen hat APS keine bekannte Ätiologie. Es gibt verschiedene Hypothesen, um die wahrscheinliche Ursache zu erklären (10):

Der passive Transfer maternaler Antikörper vermittelt Autoimmunerkrankungen beim Fötus und Neugeborenen. Der Mechanismus einer übermäßigen Autoantikörperproduktion und der Bildung von Immunkomplexen ist nicht genau bekannt, obwohl sich die aktuelle Untersuchung auf abnorme Regulatorfunktionen und die Möglichkeit einer langsamen Virusinfektion konzentriert.

Über das familiäre Auftreten von aPL wurde berichtet, und vorgeschlagene genetische Assoziationen schließen HLA-DR4-, DR7-, DRw53- und C4-Null-Allel ein (11).

PL-Moleküle sind in der Natur allgegenwärtig und in der inneren Oberfläche der Zelle und in Mikroorganismen vorhanden. Daher werden bei Infektionskrankheiten unter anderem virale (zB HIV, Epstein-Barr-Virus [EBV], Cytomegalievirus [CMV], Adenoviren), bakterielle (zB bakterielle Endokarditis, Tuberkulose, Mycoplasma-Pneumonie), spirochetale (zB Syphilis, Leptospirose) B. Lyme-Borreliose) und Parasiten (z. B. Malaria-Infektion) kann die Zerstörung von Zellmembranen während einer Zellschädigung auftreten. PLs setzen aPL-Antikörper frei und stimulieren sie.

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Antiphospholipid-Antikörper können grob in solche Antikörper eingeteilt werden, die Phospholipid-abhängige Gerinnungstests verlängern, die als Lupus-Antikoagulantien (LA) oder Anticardiolipin-Antikörper (aCL) bekannt sind und auf einen molekularen Kongener von Cardiolipin (ein Rinder-Herzprotein) abzielen. Lupus-Antikoagulanzien (LA) reduzieren das Gerinnungspotential des Plasmas und verlängern die Gerinnungszeit in Gerinnungstests, die auf der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit basieren (12).

Die Konsensrichtlinien empfehlen ein Screening auf LA mit 2 oder mehr Phospholipid-abhängigen Gerinnungstests (13). Eine Antikoagulationstherapie kann den Nachweis von LA beeinträchtigen (14). Anticardiolipin-Antikörper (aCL) haben eine gemeinsame In-vitro-Bindungsaffinität für Cardiolipin und können mithilfe von enzymgebundenen Immunosorbens-Assays nachgewiesen werden. Enzymgebundene Immunosorbens-Assay-Tests für aCL sind schlecht standardisiert, und die aCL-Tests haben eine schlechte Übereinstimmung zwischen den Laboratorien gezeigt (12). Sowohl LA als auch aCL können eine Spezifität für 2-Glykoprotein I (2GPI) aufweisen (15, 16). Selbst wenn viele andere antigene Ziele beschrieben wurden, einschließlich der Proteine C und S, Prothrombin (17) und Annexin V (18), ist das Hauptantigen, das von Antiphospholipid (aPL) -Autoantikörpern erkannt wird, 2-Glykoprotein I. Auch bekannt als Apolipoprotein H, ein Mitglied der Superfamilie der Komplementkontrollproteine oder Short Consensus Repeats (SCR). Das Protein hat eine Angelhakenform und bindet an anionische Phospholipiddoppelschichten über kationische und hydrophobe Aminosäuren in der fünften seiner 5 SCR-Domänen in der Nähe des Carboxyterminus (19). Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Untergruppe von aPL-Antikörpern ( Anti-2-Glycoprotein I- Antikörper) (20, 21), die mit einem erhöhten Risiko für Thrombose und Embolie einhergehen, ein Epitop in Domäne I von 2GPI erkennt, das aus Gly40-Arg43 besteht (22) 23). Es wurde vermutet, dass durch Antikörper vermittelte Dimerisierung und Pentamerisierung von 2GPI die Affinität / Aviditität von Antikörper-2GPI-Immunkomplexen für Phospholipid erhöht und dass dieser Anstieg für die pathogenen Wirkungen von aPL-Antikörpern verantwortlich sein könnte (23). Der Laborassay für diese Antikörper ist nicht standardisiert, was den Vergleich zwischen den Studien erschwert (16). Es gibt Hinweise darauf, dass diese Antikörper spezifischer für APS sind (24).

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Antiphospholipid-Antikörper mit Anti-2-Glykoprotein-1-Aktivität wirken nach mehreren Mechanismen (25, 26):

APL aktivieren Endothelzellen (27) und diese exprimieren Adhäsionsmoleküle (wie das interzelluläre Zelladhäsionsmolekül-1, das Gefäßzelladhäsionsmolekül-1, E-Selectin) und regulieren (wie Monozyten) die Produktion von Gewebefaktor (28).

APL aktivieren Monozyten und induzieren deren erhöhte Gewebefaktorexpression (29).

APL aktivieren Thrombozyten, die die Expression von Glykoprotein 2b-3a und die Synthese von Thromboxan A2 erhöhen. Die Aktivierung von Endothelzellen, Monozyten und Thrombozyten durch Antiphospholipid-Antikörper, die zu einer erhöhten Synthese von Gewebefaktor und Thromboxan A2 führen, induziert einen Prokoagulationszustand (30, 31).

Die Aktivierung der Komplementkaskade könnte die Schleife 7 schließen und Thrombose und fetalen Verlust hervorrufen (32-35). Dies tritt häufig bei einem zweiten Treffer auf (36). Herkömmliche kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Tabak, Entzündungen oder Östrogene könnten an dieser Stelle eine wichtige Rolle spielen. Tatsächlich sind solche Risikofaktoren bei mehr als 50% der Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom vorhanden. Studien zeigen, dass C4d- und C3b-Fragmente in der Plazenta von Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom abgelagert sind, um die Komplementrolle zu bestätigen (37).

Darüber hinaus könnte die Wechselwirkung von Antiphospholipid-Antikörpern mit an der Gerinnungsregulation beteiligten Proteinen wie Prothrombin, Faktor X, Protein C und S (38) und Plasmin (39), Inhibitor des Gewebefaktorwegs (40), die Inaktivierung von Prokoagulationsfaktoren behindern und behindern Fibrinolyse (28, 36).

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Eine Interferenz mit Annexin A5, einem natürlichen Antikoagulans, das an Phosphatidylserin bindet, das während der Trophoblast-Syncytium-Bildung freigesetzt wird, könnte eine direktere Wirkung auf die Plazentastruktur haben und die Plazentathrombose und den fetalen Verlust fördern (18, 28, 41).

Als Beweis dafür, dass Thrombose die Ursache für viele obszöne Komplikationen ist, wurden Abnormalitäten der Plazentation bei Schwangerschaftsverlust im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Antikörpern beschrieben (42). 2-Glykoprotein 1 bindet direkt an kultivierte Zytotrophoblastenzellen und wird anschließend von Antikörpern gegen 2-Glykoprotein 1 erkannt (43). Darüber hinaus können Antiphospholipid-Antikörper eine durch den TLR4 / MyD88-Signalweg vermittelte Entzündungsreaktion auslösen, die zu einer Schädigung der Trophoblasten führt (44).

Ep> Es wurde berichtet, dass die Prävalenz von aCL und LAC in normalen gesunden Populationen zwischen 1, 0% und 5, 6% bzw. zwischen 1, 0% und 3, 6% liegt (45-47). Die Prävalenz von erhöhten aPL-Antikörpern kann auch mit zunehmendem Alter zunehmen (48). Etwa ein Drittel der SLE-Patienten ist aCL-positiv. Die LA-Prävalenz liegt bei SLE-Patienten bei etwa 15%. Eine positive LA scheint spezifischer für APS zu sein als eine erhöhte aCL. Die Stärke der Assoziation zwischen aPL und Thrombose variiert. In erster Linie sind aCL kein so starker Risikofaktor für Thrombosen wie LA. Lupus-Antikoagulans ist durchweg der stärkste Prädiktor für Thrombosen (49-51).

Ungefähr 40% der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes haben Antiphospholipid-Antikörper (52), aber weniger als 40% von ihnen werden schließlich thrombotische Ereignisse haben (49, 53). Das thrombotische Antiphospholipid-Syndrom wird jedoch bei Patienten mit Lupus als ein schwerwiegender nachteiliger Prognosefaktor angesehen (53). Titer und Isotyp sind wichtig: IgG aCL ist stärker mit klinischen Ereignissen assoziiert als IgM aCL, und das Thromboserisiko steigt mit höheren Titern (> 40 U). Immunglobulin A aCL und niedrige Titer von IgG und IgM aCL sind seltener mit Komplikationen verbunden (54).

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APL machen einen signifikanten Anteil der Thrombosen in der Allgemeinbevölkerung aus (55-57).

Das Vorhandensein zusätzlicher prothrombotischer Risikofaktoren bei aPL-positiven Personen beeinflusst wahrscheinlich das Thromboserisiko. In der gegenwärtig akzeptierten "Zweittreffer" -Hypothese kann ein zweites Auslöseereignis - wie z. B. Zigarettenrauchen, orale Kontrazeptiva, chirurgische Eingriffe, längere Immobilisierung oder ein genetisch bedingter Prothrombosezustand - die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass ein aPL-positiver Patient ein Gefäß entwickelt Veranstaltung. Nur Frauen mit Schwangerschaftsereignissen haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, in späteren Jahren eine Thrombose zu entwickeln (58).

Diagnose von APS

- Zusammenfassung der Sydney Consensus Statement zu den Untersuchungsklassifizierungskriterien für die APS (61).

Im Wesentlichen blieben die klinischen Kriterien unverändert; Es wurden jedoch zwei wichtige Änderungen vorgenommen: Die Zeitspanne zwischen zwei positiven Bestimmungen wurde auf 12 Wochen verlängert, um nur den Nachweis von persistierenden Antikörpern zu gewährleisten; und Anti-2-Glykoprotein 1, sowohl IgG als auch IgM, wurden zu den Laborkriterien hinzugefügt. Mittlere Titer von Anticardiolipin oder Anti-2-Glykoprotein 1 wurden als mehr als 40 GPL oder MPL oder höher als das 99. Perzentil definiert. Insbesondere IgA-Isotypen, Antiprothrombin-Antikörper und gegen Phosphatidylserin-Prothrombin-Komplex gerichtete Antikörper blieben von den Kriterien ausgeschlossen. Diese Modifikationen wurden kritisiert (63), und die Debatte über die klinischen Auswirkungen verschiedener Antiphospholipid-Antikörper ist noch offen.

Sie können verschiedene Arten von APS erkennen. Siehe Tabelle Tabelle2 2.

- Arten von Patienten mit Antiphospholipid (aPL) -Antikörpern.

Übersicht der Labortests

Die Labortests, die häufig zur Diagnose dieses Zustands verwendet werden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

- Tests zur Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms.

Der erste Test, der diesen Zustand identifizierte, war der biologische falschpositive (BFP) Syphilis-Test, der tatsächlich die Autoantikörpererkennung von Phospholipid-bindenden Proteinen, hauptsächlich 2GPI, berichtete (im Gegensatz zu wahr-positiven Syphilis-Tests, bei denen Antikörper Phospholipid direkt erkennen). Der BFP-Syphilis-Test wurde zunächst in einem quantitativen Anticardiolipin-Immunoassay (64) verfeinert und umfasste dann Immunoassays, bei denen andere Phospholipide wie Hosphatidylserin verwendet wurden, und Immunoassays, bei denen Antikörper gegen die mutmaßlichen Antigene, hauptsächlich 2GPI, nachgewiesen wurden. Eine zweite Möglichkeit diagnostischer Tests, bei denen eine Störung der phospholipidabhängigen Gerinnungsreaktionen gemeldet wird, die bei einem der folgenden Tests zu längeren Gerinnungszeiten führen: aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), verdünnte Russell-Viper-Giftzeit (dRVVT), Kaolin Gerinnungszeit, Plasma-Gerinnungszeit. Diese Verlängerungen sollten durch Mischungsstudien mit normalem Plasma (die Gerinnungszeit wird mit LA verlängert) oder mit einem Thrombozyten-Neutralisationstest bestätigt werden.

Phospholipid-bindende Antikörper-Cofactorphospholipid-Komplexe mit hoher Affinität (Avidität) sind die wahrscheinliche Grundlage für das LA-Phänomen. Beide Ansätze - Immunoassay- und LA-Tests - können als empirisch abgeleitete Ersatztests für das Syndrom angesehen werden. Die Sensitivitäten und Spezifitäten der Tests sind variabel und ein einzelner negativer Test kann die Diagnose bei einem Patienten nicht ausschließen. Es wird allgemein empfohlen, eine Reihe von Tests durchzuführen, um zu versuchen, die Diagnose auszuschließen. Ein spezifischer ELISA für Antikörper, die gegen die Domäne 1 von 2-Glykoprotein gerichtet sind, ist einer der neuen erwarteten Tests, die einer Bewertung bedürfen (65).

Das Vorhandensein von mehr als einer Klasse von Antiphospholipid-Antikörpern erhöhte das Thromboserisiko (20). Patienten, die in allen drei Haupttests positiv getestet wurden - positives LAC, erhöhte Anticardiolipin-Antikörper und erhöhte Anti-2GPI-Antikörper (als „dreifache Positivität“ bezeichnet) -, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für Thrombosen (66-68) und Schwangerschaftskomplikationen (69).

Diese Tests eignen sich nicht für das Screening asymptomatischer allgemeinmedizinischer oder geburtshilflicher Populationen. Derzeit sollten Tests auf aPL-Antikörper in der Regel auf Patienten mit Thrombose, Embolie oder Schwangerschaftskomplikationen beschränkt werden, die möglicherweise auf APS zurückzuführen sind, und auf Patienten mit SLE, auch wenn sie keine der oben genannten Manifestationen aufweisen. Eine Reihe von Tests sollte immer durchgeführt werden

Geburtshilfliche Komplikationen

- Klinische Manifestationen des Antiphospholipid-Syndroms.

Geburtskomplikationen sind das andere Kennzeichen des Antiphospholipid-Syndroms.

- Vorgeschlagene Therapien zur Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms in der Schwangerschaft.

Daten aus den evidenzbasierten Leitlinien für die klinische Praxis des American College of Chest Physicians (8. Ausgabe). (132)

Aus diesem Grund legen die evidenzbasierten Leitlinien für die klinische Praxis des American College of Chest Physicians (132) nahe, dass Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern und einer Vorgeschichte von 2 oder mehr Frühschwangerschaftsverlusten oder 1 oder mehr Spätschwangerschaftsverlusten, bei denen keine Thrombose in der Vorgeschichte aufgetreten ist, eine Behandlung mit erhalten Kombination von Aspirin und Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular) während der Schwangerschaft. Aspirin (81 mg / d) sollte mit einer versuchten Empfängnis begonnen werden. Tatsächlich empfehlen die meisten Forscher vorgefasstes Aspirin, da es sich möglicherweise günstig auf frühe Stadien der Implantation auswirkt (123). Heparin (5000-10 000 Einheiten alle 12 Stunden) oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht in prophylaktischen Dosen (Enoxaparin 40 mg SC alle 24 Stunden) sollten begonnen werden, wenn eine lebensfähige intrauterine Schwangerschaft dokumentiert und bis zum späten Ende des dritten Trimesters fortgesetzt wird (134) ). Patienten mit Thrombosen in der Vorgeschichte sollten mit einem UFH- oder LMWH-Regime in angepasster Dosis (UFH SC alle 12 Stunden oder Enoxaparin 1 mg / kg SC alle 12 Stunden) für mindestens 6 Monate ab der Erstvorlage mit VTE vollständig gerinnungshemmend behandelt werden. Frauen, die Warfarin einnehmen, sollten das Warfarin vor 6 Schwangerschaftswochen absetzen. Einige Kliniker ziehen es vor, das Warfarin abzusetzen, wenn der Patient Empfängnisversuche unternimmt und es durch UFH oder LMWH ersetzt. Wenn die Patientin während der Schwangerschaft eine Antikoagulationsdauer von 6 Monaten erreicht, ist eine Reduzierung des Antikoagulationsgrades (z. B. auf prophylaktische UFH oder LMWH) sinnvoll, insbesondere zur Vorbereitung einer Epiduralanästhesie. Nach der Auslieferung sollte das UFH oder LMWH neu gestartet und mit Warfarin überbrückt werden.

Über Peripartum Heparin Management, da Kaiserschnitt als Risiko für VTE angegeben wurde (96, 107). Empfehlungen zur Thromboprophylaxe (132, 133) legen nahe, dass diese Frauen im Krankenhaus eine Thromboprophylaxe mit prophylaktischer LMWH oder UFH oder eine mechanische Prophylaxe mit Kompressionsgeräten für die unteren Extremitäten erhalten. Patienten mit geringem bis mittlerem Risiko, die mit LMWH behandelt werden, können (aufgrund ihrer kürzeren Halbwertszeit) in der 36- bis 37-wöchigen Schwangerschaft auf UFH umgestellt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Epiduralanästhesie bei vorzeitiger Wehenbildung zu erhöhen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Heparin abgesetzt werden sollte, wenn sie den Verdacht auf spontane Wehen haben. Bei Induktion oder geplantem Kaiserschnitt sollten Heparin in angepasster Dosierung und LMWH in mittlerer Dosierung 24 Stunden vor der geplanten Aufnahme abgesetzt werden.

Prophylaktisches Heparin sollte mindestens 12 Stunden vorher abgesetzt werden. Für Hochrisikopatienten besteht eine sinnvolle Möglichkeit darin, die Heparindosis zweimal täglich auf 5000 Einheiten SC zu reduzieren oder eine vorsichtige kontinuierliche Infusion von Heparin während der Wehen zu verwenden, mit Absetzen, wenn die Entbindung auf 1 bis 2 Stunden veranschlagt wird. In den meisten Fällen sollte Heparin 6 bis 8 Stunden nach der Entbindung oder dem Kaiserschnitt neu gestartet werden. Bei Hochrisikopatienten sollte die kontinuierliche Infusion nach der Entbindung wieder aufgenommen werden, wenn das Blutungsrisiko gesunken ist (normalerweise 2 bis 4 Stunden nach der Entbindung). Die Amerikanische Gesellschaft für Regionalanästhesie (ASRA) hat Empfehlungen bezüglich Antikoagulation und Regionalanästhesie abgegeben. Regionalanästhesie ist bei Patienten unter 24 Stunden ab der letzten Dosis von zweimal täglichem LMWH kontraindiziert. Bei prophylaktischer LMWH kann die Regionalanästhesie 10 bis 12 Stunden nach der letzten Gabe von LMWH-Heparin erfolgen. Der neuraxiale Katheter sollte 2 Stunden vor der ersten LMWH-Dosis entfernt werden. Intravenöses Heparin kann 1 Stunde nach der neuraxialen Anästhesie eingeleitet werden, wobei der Katheter 2 bis 4 Stunden nach der letzten Heparin-Dosis entfernt wird. Eine zweimal tägliche Gabe von SC-Heparin mit einer Gesamtdosis von weniger als 10.000 UFH-Einheiten pro Tag ist keine Kontraindikation für eine neuraxiale Anästhesie. Es ist jedoch nicht erwiesen, dass eine neuraxiale Anästhesie bei Dosen von mehr als 10.000 UFH-Einheiten oder bei Dosierungen mit einer Häufigkeit von mehr als zweimal täglich sicher ist (135). Durch eine Therapie (einschließlich Aspirin und Heparin) kann die Rate des fetalen Verlusts auf 25% gesenkt werden, wie von Cowchock et al. (114).

Um das Risiko einer postpartalen tiefen Venenthrombose zu verringern, wird bei allen Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom mit oder ohne vorherige Thrombose eine antithrombotische Abdeckung der postpartalen Periode empfohlen (132). Im Allgemeinen benötigen Frauen mit vorangegangener Thrombose eine langfristige Antikoagulation, und die meisten Experten ziehen es vor, die Behandlung auf Warfarin umzustellen, sobald die Patientin nach der Entbindung klinisch stabil ist, um das weitere Risiko einer Heparin-induzierten Osteoporose und eines Knochenbruchs zu begrenzen. Bei Patienten ohne vorherige Thrombose wird eine prophylaktische Heparindosis oder eine Heparintherapie mit niedrigem Molekulargewicht für einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen nach der Entbindung empfohlen (132), obwohl Warfarin eine Option ist. Sowohl Heparin als auch Warfarin sind für stillende Mütter unbedenklich (136). Eine retrospektive Studie der nachfolgenden Thrombose bei 65 Patienten mit Ereignissen in der Schwangerschaft, die unmittelbar nach der Entbindung nicht routinemäßig prophylaktisch behandelt wurden, ergab, dass diese Patienten über einen Zeitraum von 10 Jahren eine Thromboserate von 59% aufwiesen. Patienten, die weiterhin niedrig dosiertes Aspirin erhielten, hatten jedoch eine Rate von 10% (58).

Auf der Grundlage dieser Daten kann die derzeitige Empfehlung eine unbefristete Niedrigdosis von Aspirin nach der Geburt sein.

- Mögliche zukünftige Therapien für das Antiphospholipid-Syndrom.

Die meisten dieser möglichen zukünftigen Therapien (Clopidogrel, Rivaroxaban, Statine, Rituximab und andere neue Antikoagulantien) sind jedoch für nicht schwangere Patienten bestimmt. Die einzigen neuen Medikamente für APS, die schwangere Frauen verwenden können, sind Dipyridamol und Hydroxychloroquin.

Eine Kombinationstherapie mit Aspirin plus Dipyridamol zeigte bei Patienten mit Schlaganfall eine höhere Wirksamkeit als Aspirin allein. Eine solche Kombination könnte bei ausgewählten Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom in Betracht gezogen werden, bei denen Warfarin nicht wirksam oder sicher ist. Beobachtungsstudien haben eine antithrombotische Wirkung von Hydroxychloroquin bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern nahegelegt, von denen die meisten an systemischem Lupus erythematodes leiden (49, 139, 140).

Grundlegende Studienergebnisse zeigten außerdem eine dosisabhängige Reduktion der durch Antiphospholipid-Antikörper induzierten Thrombozytenaktivierung und -gerinnung durch Hydroxychloroquin (141, 142). Hydroxychloroquin hemmt direkt die Bindung von Antiphospholipid-Antikörper-2-Glycoprotein-1-Komplexen an Phospholipidoberflächen (143). Eine zusätzliche und bisher nicht erkannte Rolle von Hydroxychloroquin bei der Verhütung von Schwangerschaftsverlust wird durch die Beschreibung seiner Schutzwirkung auf den Annexin-A5-Schild, der sich über Phospholipiddoppelschichten gegen durch Antiphospholipid-Antikörper induzierte Schäden bildet, nahegelegt (144). In Anbetracht des hervorragenden Sicherheitsprofils, einschließlich des Fehlens jeglicher nachteiliger Auswirkungen auf den Neugeborenen (145) und des Fehlens von Blutungen, sollte Hydroxychloroquin für eine adjuvante antithrombotische Rolle bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes in Betracht gezogen werden positiv für Antiphospholipid-Antikörper. Patienten mit primärem Antiphospholipid-Syndrom und rezidivierender Thrombose trotz ausreichender Antikoagulation, die Schwierigkeiten haben, eine ausreichende Antikoagulationsintensität aufrechtzuerhalten, oder die ein hohes Risikoprofil für schwere Blutungen aufweisen, könnten ebenfalls von einer Behandlung mit Hydroxychloroquin profitieren.

Darüber hinaus legen neuere Daten aus einem experimentellen Modell für durch aPL-Antikörper induzierte Schwangerschaftsverluste bei Mäusen (33) nahe, dass die therapeutische Wirkung von Heparin bei der Erkrankung eher auf der Hemmung des Komplements als auf seiner Hemmung der Gerinnung beruhen könnte. Diese Daten haben, wenn sie auf humane APS-bedingte Schwangerschaftsverluste verallgemeinerbar sind, die faszinierende Möglichkeit neuer nicht-gerinnungshemmender Therapieansätze aufgezeigt.

Fazit

Geburtshelfer und Gynäkologen haben die Mittel, um Thrombosen und die damit verbundenen Schwangerschaftskomplikationen im Zusammenhang mit APS bei geburtshilflichen Patienten zu verhindern. Zu diesem Zweck ist es wichtig zu ermitteln, wer für ein Thrombophilie-Screening in Frage kommt und wer eine Thromboprophylaxe rechtfertigen kann. Darüber hinaus ist es von grundlegender Bedeutung, verschiedene Thromboprophylaxe-Behandlungsschemata und das Management von Antikoagulanzien im peripartalen Bereich zu verstehen. Weitere gut durchdachte prospektive Studien sind erforderlich, um das Verständnis der optimalen Behandlung von Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern und APS zu vervollständigen, insbesondere um detaillierte und gut standardisierte Empfehlungen hinsichtlich der genauen Intensität und Dauer der Antikoagulation zu erhalten.